中國未治療的HIV感染者原發耐藥情況的Meta分析

郭春香 張洋 張珂 許璐璐 黃曉婕 陳官芝

(1 青島大學附屬醫院皮膚科，山東 青島 266003； 2 首都醫科大學附屬北京佑安醫院感染中心；3 首都醫科大學附屬北京佑安醫院艾滋病研究北京市重點實驗室)

隨著抗逆轉錄病毒療法(ART)的廣泛應用，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者和艾滋病(AIDS)患者的發病率和死亡率顯著下降，與此同時，HIV感染者的原發耐藥率也明顯增高。原發耐藥，即傳播性耐藥，是指未經ART的AIDS患者，感染了具有耐藥性突變的HIV毒株而產生的耐藥。研究表明，存在原發耐藥的人群，12個月內出現病毒學失敗的可能性比沒有發生耐藥的HIV感染者上升2～3倍，這將降低ART的長期療效[1]。

有研究分別對采樣時間在2004年9月—2005年10月、1991—2013年及2001—2017年間的中國未接受ART的HIV/AIDS人群進行分析，結果顯示原發耐藥率分別為3.8%、4.7%及3.0%，在各類抗逆轉錄病毒藥物中原發非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)耐藥率是最高的，分別為2.1%、2.3%及1.4%[2-4]。目前，國內外尚無關于我國2018年及以后的HIV感染者原發耐藥情況的Meta分析。因此，本研究通過檢索并提取相關數據庫中近3年相關文獻的研究結果，并進行統計分析，了解中國近幾年未經ART的HIV感染者的原發耐藥水平。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

在CNKI、萬方、VIP、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane library數據庫中進行檢索，時間限制為2018年1月1日—2021年9月30日。檢索詞包括“HIV或AIDS”和“治療前耐藥(pretreat-ment drug resistance)”“原發耐藥(primary drug re-sistance)”“傳播性耐藥(transmitted drug resis-tance)”“耐藥警戒線”。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：①有明確采樣時間、地點及樣本量的文獻；②發表時間及采樣時間均在2018年1月1日—2021年9月30日的文獻；③在我國境內對中國籍人群進行的HIV耐藥研究的文獻；④明確記錄患者未接受過ART的文獻；⑤樣本量≥100例的文獻。排除標準：①沒有提供耐藥數據或數據不完整或數據混雜，無法獲取原始數據的文獻；②研究人群資料被重復發表的文獻；③文獻類型為綜述、個案報道、會議摘要的文獻。

1.3 數據提取

兩名研究者獨立篩選文獻的標題和摘要，評估全文并提取以下數據：作者及發表年份、患者采樣地區、患者采樣時間、人群特點(年齡、性別、傳播方式)、研究類型、樣本量及耐藥人數。分歧通過協商一致或集中討論解決。

1.4 文獻質量評價

隊列研究及病例對照研究結合Cochrane協作組推薦的紐卡斯爾-渥太華量表，橫斷面研究結合美國醫療保健研究與質量局的標準，按照以下條目進行評分：①研究對象的納入及排除標準是否明確；②是否詳細描述患者耐藥檢測的方案；③對于患者耐藥結果是否有明確的判斷依據；④成功完成基因測序的HIV感染者的構成比是否>70%。每符合一項計1分，≥3分即認為文獻質量較高。

1.5 統計分析

采用Stata軟件進行Meta分析。采用I2進行異質性檢驗，若I2<50%，則選用固定效應模型進行Meta分析，否則選用隨機效應模型進行Meta分析，并進行亞組分析及Meta回歸分析探究異質性可能的來源。通過比較n項研究與n-1項研究的患者原發耐藥率進行敏感性分析，檢測結果的穩定性。采用Egger’s檢驗評估發表偏倚，以P<0.05為差異具有統計學意義。并參照中國行政區劃網(http://www.xzqh.org/html/)進行行政區域劃分。參考世界衛生組織標準將患者原發耐藥率分為低等(<5%)、中等(5%～15%)和高等(>15%)[5]。

2 結 果

2.1 納入文獻基本特征

共檢索到2 322篇文獻，刪除865篇重復文獻后，通過篩選標題和摘要排除1 330篇，仔細閱讀全文排除110篇，最終獲得文獻17篇(中文12篇，英文5篇)，包含6 871例研究對象[6-22]，采樣時間為2018年1月—2020年12月。沒有關于中國西北地區相關人群的研究，有2篇文獻的樣本來自至少6個不同省份[10,19]。17篇文獻質量評價均≥3分，原始文獻質量較高。納入研究文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 患者原發耐藥率的Meta分析

在15篇文獻中，由5 642例HIV感染者通過隨機效應模型分析得到的患者原發整體耐藥率為9.6%，其中原發核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)耐藥率、原發NNRTIs耐藥率及和原發蛋白酶抑制劑(PIs)耐藥率分別為0、6.2%和0。固定效應模型分析顯示，患者的原發整合酶抑制劑(INIs)耐藥率為0.8%。見表2。

2.3 異質性來源的Meta回歸分析

對異質性較大(I2>50%)的Meta分析結果(原發整體、NRTIs、NNRTIs及PIs耐藥)中的相關變量如發表年份、樣本量(≤200例、>200例)、地區以及文獻質量評分進行Meta回歸分析顯示，樣本量可能是NNRTIs原發耐藥率的異質性因素之一(P<0.05)。發表年份、地區、文獻質量評分等均不是研究間異質性的來源(P>0.05)。

表2 中國未治療的HIV/AIDS人群的原發耐藥率、發表偏倚及敏感性分析檢驗結果

2.4 異質性來源的亞組分析

根據發表年份、樣本量、地區、文獻質量評分進行亞組分析顯示，各亞組間原發整體及NNRTIs耐藥率比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。各地區患者原發整體耐藥率均已達到國際中等水平，其中在東北及華東地區的耐藥率高于其他地區。地區亞組間患者原發PIs耐藥率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 中國未治療的HIV/AIDS人群原發耐藥亞組分析

2.5 發表偏倚及敏感性分析

Egger’s檢驗提示原發NNRTIs及PIs耐藥率存在一定的發表偏倚(P<0.05)。敏感性分析顯示，無論剔除哪一項研究，結果數值均較接近，提示結論穩定。見表2。

3 討 論

以往的研究表明，我國1991—2017年未接受過ART的HIV/AIDS人群原發耐藥率約為3.0%～4.7%[2-4]，而本研究Meta分析結果顯示，2018—2020年原發耐藥率為9.6%，已達到國際中等水平，提示我國未接受ART的HIV/AIDS人群原發耐藥率呈上升趨勢。

HIV/AIDS初治患者ART方案一般為2種NRTIs類骨干藥聯合第三類藥物(NNRTIs或INIs或增強型PIs)[23-24]。本研究Meta分析結果顯示，我國HIV/AIDS初治患者原發NNRTIs耐藥率為6.2%，處于國際中等耐藥水平，明顯高于之前的研究結果[2-4]，提示我國HIV/AIDS初治患者原發耐藥率呈上升趨勢，這可能是因為單個氨基酸位點的突變即可以產生對NNRTIs(如依非韋倫)的耐藥性[25]，而且耐藥性可能會持續存在從而影響治療效果[26]。PIs存在較高的遺傳屏障，單一突變位點引起的臨床后果非常有限[27]，某些NRTIs相關的耐藥突變(如M184V基因突變)，會隨著時間的推移逐漸消失，因此原發NRTIs耐藥率及原發PIs耐藥率均較低，這符合本Meta分析的研究結果。盡管有INIs耐藥傳播病例的報道，但在這些病例中很少發現重要的與INIs耐藥有關的突變[9-11,13,19-20,22]。自2014年起，INIs因優異的療效和安全性被列為HIV/AIDS初治患者的首選藥物[28-29]，多替拉韋+拉米夫定雙藥方案已經成為一線ART的推薦方案[23]。但在我國，基于NNRTIs的方案仍然是一些HIV/AIDS初治患者的首選方案[24]。

在某些發達國家，HIV感染者在確診后常規開展標準基因型耐藥性檢測[23]，耐藥檢測的結果可以為初始ART方案的選擇、制訂和調整提供重要的參考依據，但在大多數發展中國家治療前耐藥性檢測還沒有得到足夠重視。本Meta分析的結果顯示，我國HIV感染者原發耐藥率已經遠遠超過世界衛生組織提出的5%中度耐藥流行警戒線。同時關于異質性來源的統計學分析結果顯示，我國HIV/AIDS人群原發耐藥率在各個地區(中南地區、西南地區、華北地區、華東地區、東北地區)均處于國際中等水平。在不同類型的抗逆轉錄病毒藥物中，原發NNRTIs耐藥率最高。因此，非常有必要對HIV/AIDS患者ART前開展基因型耐藥性檢測，以減少藥物資源的浪費，降低HIV/AIDS患者治療失敗的風險。

本研究具有以下局限性：①部分研究結果可能存在發表偏倚，原因有：納入文獻的覆蓋人群、時間、地區等不盡相同，使耐藥率呈現一定差異性；本研究沒有收集未發表的文獻，可能會存在潛在的發表偏倚。②部分原發耐藥結果異質性較高，通過亞組分析顯示可能與樣本量、發表年份、患者地區分布及文獻質量有關；③本研究中的數據是從文獻中提取的，而不是原始數據，可能導致數據選擇上存在偏差。④目前關于INIs的研究相對較少，可能無法全面反映患者原發INIs耐藥率的流行情況。盡管有這些局限性，本研究的結果仍然可以為HIV/AIDS初治患者ART方案的制定提供一定的參考。

綜上所述，本研究結果顯示，我國2018—2020年未治療的HIV/AIDS人群的原發耐藥率已處于國際中等水平，不同地區耐藥率存在差異性，需要在治療前常規開展耐藥監測，以便提供個體化的治療方案；原發NNRTIs耐藥率在4類抗逆轉錄病毒藥物中最高，并處于國際中等水平，有必要調整基于奈韋拉平的一線ART方案。后續應該在此結果的基礎上，擴大對HIV/AIDS初治患者突變位點的監測，以掌握我國HIV耐藥毒株的傳播特點以及流行規律。