鹽酸曲唑酮聯合BiPAP通氣對阻塞性睡眠呼吸暫停患者血清PPAR-γ、YKL-40、vWF水平的影響

郭麗娜，祝希敏*，谷淑荷

(1.河北省邯鄲市中心醫院耳鼻喉科，河北 邯鄲 056001；2.河北省邯鄲市明仁醫院耳鼻喉科，河北 邯鄲 056006)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)主要是指人體在睡眠過程中反復出現低通氣、呼吸暫停和睡眠結構紊亂等為特征的疾病[1]。臨床主要表現為呼吸暫停、夜間憋醒，晨起頭暈、頭痛，日漸嗜睡等，影響患者正常工作及其生活[2]。現有的研究認為OSAHS為全身系統性疾病，因持續的低氧引起氧化應激、全身炎癥反應，從而調動全身神經調節、代謝等各方面的異常，造成系統和臟器損害[3]。無創性氣道雙水平正壓(noninvasive bi level positive airway pressure，BiPAP)是治療OSAHS的有效方式，可有效改善患者打鼾和呼吸暫停癥狀[4]。但BiPAP的治療依從性受對疾病的認知、疾病嚴重程度、使用呼吸機中存在的并發癥等多種情況影響，存在局限性[5]。鹽酸曲唑酮為特異性5-羥色胺的再攝取抑制劑，具有提高深度睡眠、改善整體睡眠效率的作用[6]。現臨床有關鹽酸曲唑酮聯合BiPAP通氣治療OSAHS的報道尚不多見，本研究通過觀察該治療方案的應用價值，旨在為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月—2020年12月河北省邯鄲市中心醫院收治的OSAHS患者162例。納入標準：①診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會制訂的《阻塞性睡眠呼吸暫停/低通氣綜合征診治指南》[7]，即呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)≥15次/h，均行多導睡眠圖監測確診；②均耐受鹽酸曲唑酮、BiPAP通氣治療者；③均了解本研究內容，且簽署好知情同意書者。排除標準：①存在氣胸或縱隔氣腫；②胸部影像學檢查發現肺大皰；③血壓明顯降低，如低于90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者；④合并惡性腫瘤者；⑤合并嚴重心力衰竭、近期手術；⑥肝腎等重要臟器功能不全者。入選患者根據計算機隨機分組，分為對照組和研究組，各81例。對照組男性54例，女性27例，年齡40～69歲，平均(53.69±4.82)歲；病程范圍8個月～3年，平均(1.72±0.38)年；體重指數20～28，平均24.06±0.92。研究組男性52例，女性29例，年齡41～72歲，平均(53.97±5.16)歲；病程范圍10個月～4年，平均(1.79±0.42)年；體重指數21～28，平均24.09±0.97。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究通過醫院倫理學委員會批準進行。

1.2治療方法

1.2.1對照組 在消炎、改善心肌缺血、糾正水電解質紊亂的基礎上，接受BiPAP通氣治療。具體操作如下：自主呼吸與定時模式(S/T)，夜間睡眠持續應用5 h，白天1～2次，每次>4 h，持續治療40 d。BiPAP呼吸機購自美國偉康公司生產。

1.2.2研究組 在BiPAP通氣治療的基礎上聯合鹽酸曲唑酮(沈陽福寧藥業有限公司，國藥準字H20060037，規格：25 mg)治療，50 mg/次，1次/d，睡前2 h口服，持續治療40 d。

1.3療效判定標準[8]治療后，由專人統計兩組治療后的臨床總有效率。臨床總有效率=顯效率+有效率。顯效：呼吸暫停、夜間憋醒、晨起頭暈、頭痛等臨床癥狀改善或消失，白天生活和工作不受影響，AHI<15次/h或降低幅度≥50%。有效：呼吸暫停、夜間憋醒、晨起頭暈、頭痛等臨床癥狀有所改善，但未到顯效標準，白天生活和工作略受影響，AHI降低幅度≥50%。無效：呼吸暫停、夜間憋醒、晨起頭暈、頭痛等臨床癥狀均改善不顯著，AHI降低幅度<50%，白天生活和工作依舊受影響。

1.4觀察指標 ①采用匹茲堡睡眠質量量表(Pittsburgh sleep quality scale，PSQI)[9]、OSAHS患者專用生活質量量表-Calgary生活質量指數(Calgary quality of life index，SAQLI)[10]評價兩組治療前、治療后的睡眠質量及生活質量。PSQI由5個他評條目、19個自評條目組成，總分范圍0～21分，分數越高，睡眠質量越差。SAQLI包括4個維度35個條目，4個維度分別為社會交往、日常活動、癥狀及情感功能等，每個維度的分數范圍為1～7分，SAQLI量表總分為4個維度的平均分，分數越高，生活質量越高。②治療前、治療后采用美國偉康Alices生產的PSG監測儀記錄兩組最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation，LSaO2)、AHI和平均血氧飽和度(mean oxygen saturation，MSaO2)。③治療前、治療后采集兩組空腹肘靜脈血5～6mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管中，搖勻后低溫下離心，離心參數：離心半徑14 cm、3 400 r/min離心12 min，分離血清，置于-80 ℃低溫冰箱中待檢測。應用酶聯免疫方法檢測血清過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ)、甲殼質酶蛋白(chitinase protein，YKL-40)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平，試劑盒購自上海博蘊生物醫藥科技有限公司，所有標本均嚴格遵守試劑盒說明書進行，試劑盒批號分別為：20180116、20180127、20180224。④觀察兩組治療過程中不良反應的發生情況。

1.5統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組療效比較 治療后，研究組的臨床總有效率明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較 Table 1 Comparison of efficacy between two groups (n=81，例數，%)

2.2兩組PSQI、SAQLI量表評分比較 治療前，兩組PSQI、SAQLI量表評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組PSQI評分較治療前下降，SAQLI評分較治療前升高，研究組PSQI評分低于對照組，SAQLI評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組PSQI、SAQLI量表評分比較Table 2 Comparison of PSQI and SAQLI scores between two groups before and after treatment 分)

2.3兩組LSaO2、AHI和MSaO2比較 治療前，兩組LSaO2、AHI和MSaO2比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組AHI較治療前下降，LSaO2、MSaO2較治療前升高，研究組AHI低于對照組，LSaO2、MSaO2高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組LSaO2、AHI和MSaO2比較Table 3 Comparison of LSaO2, AHI and MSaO2 between two groups before and after treatment

2.4兩組血清PPAR-γ、YKL-40、vWF水平比較 治療前，兩組PPAR-γ、YKL-40、vWF比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組PPAR-γ、YKL-40、vWF均低于治療前，研究組PPAR-γ、YKL-40、vWF低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組血清PPAR-γ、YKL-40、vWF水平比較Table 4 Comparison of serum PPAR-γ,YKL-40 and vWF levels between two groups before and after treatment

2.5兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較Table 5 Comparison of adverse reactions between two groups (n=81，例數，%)

3 討 論

OSAHS患者發病時最主要的生理變化是低氧，隨著AHI的逐漸增加，LSaO2、MSaO2明顯下降，引起低氧血癥，進而引起交感神經興奮、血管緊張素升高，導致機體一系列細胞因子發生變化，加重OSAHS的病情[11]。目前OSAHS發病機制尚不明確，現有的研究認為與炎癥活動、糖脂代謝紊亂、血管內皮功能失調等密切相關，其中炎癥活動占據著主要作用[12]。OSAHS患者間歇性缺氧血癥刺激交感神經興奮，進而刺激炎性因子釋放，使機體長期處于炎性狀態[13]。PPAR-γ是核受體超家族中的成員之一，主要表達于脂肪組織中，可以影響炎癥過程[14]。同時也有研究顯示，PPAR-γ參與著脂肪生成、糖脂代謝、細胞生長及分化等過程[15]。PPAR-γ的過度表達可引起機體肥胖，鼻部脂肪組織重新分布，從而導致OSAHS病情加重[14]。YKL-40參與血管損傷及修復過程，同時在動脈粥樣硬化的發生、發展中發揮重要作用[16]。王玲等[17]研究證實YKL-40可作為炎癥反應指標預測人體炎癥嚴重程度。vWF是一種多聚糖蛋白，主要生物功能是在血管損傷處介導血小板的聚集、黏附和血栓形成。當人體長期處于炎癥狀態時，vWF可在血管內皮受損部位受凝血酶刺激下被釋放入血，引起紅細胞淤滯和血小板聚集，增加心血管不良反應發生風險[18]。鑒于上述細胞因子在OSAHS的作用，本研究就這類細胞因子水平變化作為切入點，用于驗證治療方案的可靠性。

BiPAP通氣治療可幫助OSAHS患者開放上氣道，避免其塌陷，從而維持患者睡眠時呼吸道的通暢；此外，BiPAP通氣治療還可保證OSAHS患者接受到持續充足的氧氣，有效改善人體低氧、缺氧情況，降低AHI[4]。然而BiPAP通氣治療僅屬于一種表觀治療，對于人體的生理改變促進效果不大，導致患者在治療依從性中級后續康復階段仍存在一定的隱患[5]。鹽酸曲唑酮是一種非典型的抗抑郁藥物，同時拮抗5-羥色胺的再攝取產生抗抑郁作用。本研究結果顯示，與對照組相比，研究組AHI下降，PSQI評分更低，SAQLI評分以及LSaO2、MSaO2更高，臨床總有效率明顯優于對照組。提示鹽酸曲唑酮聯合BiPAP通氣治療OSAHS患者，可改善患者睡眠質量及生活質量，療效明顯提升。可能是因為BiPAP通氣可有效改善氧供平衡狀態，為患者的病情恢復打好基礎，聯合鹽酸曲唑酮輔助治療可縮短入睡潛伏期，延長睡眠時間，從而改善其睡眠質量[19-20]。而睡眠質量的改善有助于減少對日間工作及生活的影響，改善其生活質量，良好的生活質量又可減少疾病影響，促進患者康復，形成良性循環，提高治療效果。同時研究結果還顯示，治療后，研究組血清PPAR-γ、YKL-40、vWF水平低于對照組。表明鹽酸曲唑酮聯合BiPAP通氣治療具有下調血清PPAR-γ、YKL-40、vWF水平的作用。考慮可能是因為聯合治療可更好的維持患者睡眠時呼吸道的通暢，從而減少對交感神經的刺激，致使機體炎癥因子釋放減少，炎癥反應程度減輕，血清PPAR-γ、YKL-40、vWF水平也隨之減少[21]。而有關鹽酸曲唑酮對PPAR-γ、YKL-40、vWF的作用機制目前尚不十分清楚，有待進一步的分子實驗或基礎實驗論證。研究還顯示，兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義，可見輔助鹽酸曲唑酮治療不會增加不良反應發生率，安全有效。

綜上所述，鹽酸曲唑酮聯合BiPAP通氣治療OSAHS患者，對于改善患者睡眠治療和生活質量方面均有促進意義，同時聯合治療還可下調血清PPAR-γ、YKL-40、vWF水平。本研究的不足之處在于樣本數量較少、治療時間較短，未設置隨訪，觀察遠期療效以及復發情況，研究結果還存在一定的局限性，此外，鹽酸曲唑酮具有中樞鎮靜和肌松弛的作用，而鹽酸曲唑酮的這些藥理作用是否會影響OSAHS的長期療效尚不可知，需今后更加深入的研究報道。