乳腺癌分子分型治療進展概述

李筱荻 中國人民大學

一、乳腺癌的流行病學特點

乳腺癌是全球第一大癌癥，也是全球女性患病高發癌癥之一，占女性惡性腫瘤的25%。根據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer）公布的數據顯示，2020年乳腺癌已趕超肺癌成為發病率排名第一的惡性腫瘤（詳見圖一），其中中國女性乳腺癌發病率為59.0/10萬，居全國女性惡性腫瘤發病譜首位。預計到2040年全球乳腺癌新發病例將達319萬例。乳腺癌多半是女性患者，女性有雌激素受體的表達，所以女性雌激素受體陽性（HR+）占乳腺癌近70%；且30%-40%會發展成轉移性乳腺癌(MBC)。目前研究已明確乳腺癌的相關危險因素：1.患有良性乳腺疾病（例如乳腺囊腫和乳腺上皮不典型增生等）和子宮內膜異位癥的人群發病風險更高；2.無論絕經前后，高內源性雌激素水也會增加乳腺癌發病風險；3.初潮年齡較早會增加乳腺癌發病風險。15歲及之后初潮的女性患雌激素受體/孕激素受體陽性乳腺癌的風險低于13歲之前初潮的女性。另外，未經產和初次妊娠較晚的女性患乳腺癌的風險也會增加；4.有乳腺癌家族史或乳腺癌易感基因（BRCA）也會增加乳腺癌患病風險；5.不良生活方式，如飲酒，吸煙或肥胖人群乳腺癌患病風險也會增加，適宜的體育鍛煉可降低女性乳腺癌患病風險。中國女性乳腺癌發病高峰年齡在45-54歲，比歐美國家提前近10年，40歲適宜作為乳腺癌篩查的起始年齡。乳腺X線篩查對降低40歲以上女性乳腺癌死亡率的作用已得到國內外多數學者認可。常規乳腺癌X線檢查的射線劑量較低，不會危害女性健康。乳腺癌的診療水平逐年提高，患者的生存期得到了顯著延長。5年生存率已高達90%，遠超其他惡性腫瘤。但轉移性或無法手術的乳腺癌仍難以治愈，患者生存期仍然有限。

圖1

二、乳腺癌的治療進展

乳腺癌作為一種復雜的異質性疾病具有互不相同的組織學類型和生物學臨床特征。隨著乳腺癌分子分型的治療發展，乳腺癌治療從局部的唯手術論向以手術治療為主輔以放療、化療、內分泌、靶向和免疫治療等多種治療手術結合的全身綜合治療的理念轉變。從臨床可分為4種類型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達、三陰性乳腺癌（TNBC）；從病理可分為4種類型：1.激素受體陽性乳腺癌，約占所有乳腺癌的70%（包含Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達），除手術及非手術放化療等傳統治療外，內分泌治療是主要且有效的輔助治療方式；2.HER-2陽性乳腺癌，因腫瘤細胞膜表面會有HER-2的蛋白表達，所以此類患者與激素受體陽性類患者不同，主要治療手段如抗HER-2的靶向藥物；3.三陰性乳腺癌（TNBC）,即免疫組化里激素受體HR、孕激素受體PR、人表皮因子生長受體HER-2均為陰性，占所有乳腺癌的15-20%。因其缺乏內分泌及抗HER-2的靶向治療受體，較其他分型的乳腺癌侵襲性強、復發轉移早，多以手術治療為主，輔以化療、放療綜合治療，新輔助化療是早期三陰性乳腺癌的標準治療。近年來，隨著對三陰性乳腺癌（TNBC）生物學的新認識，一些新型藥物的開發和獲批，包括PARP抑制劑，抗體-藥物偶聯物（ADC）和免疫檢查點抑制劑(ICIs)正在試圖改變TNBC治療現狀；4.三陽性乳腺癌，即免疫組化里激素受體HR、孕激素受體PR、人表皮因子生長受體HER-2均為陽性。此類患者因沒有激素受體表達，所以沒有抗激素的受體藥物可以使用，治療手段主要以內分泌治療為主，與抗HER-2治療聯合進行。

（一）化療

化療是通過利用抗癌藥物抑制癌細胞的生長、分裂，進而達到破壞癌細胞、控制病情惡化的治療方法，是乳腺癌治療的重要組成部分，可改善患者生存和預后，多項研究證實化療可延長生存。但化療在殺死癌細胞的同時會損害患者機體的正常組織細胞，引起一系列不良反應，如惡心嘔吐、脫發、劇痛、體質量變化較大和骨髓抑制。腫瘤學家也越發重視患者的生活質量，意識到大部分接受化療的患者容易發生耐藥且不良反應較重，致力于探索新作用機制的化療藥物，以期在有效延長總生存期（OS）的同時減少藥物毒性，提高患者生活質量。20世紀后期，以蒽環類為基礎的化療是乳腺癌治療的基礎，在蒽環類基礎上增加紫杉類藥物可顯著獲益。紫杉醇、蒽環類藥物化療雖獲得廣泛應用,但腫瘤細胞易產生耐藥性,藥物積累后對患者心臟產生毒性,因此應用效果有限。乳腺癌輔助和新輔助化療不斷取得新進展，后紫衫時代，分子靶向化療藥物的產生豐富了化療的臨床選擇。新輔助化療可降低臨床分期，提高手術切除率，降低復發轉移風險，改善患者生活質量，提高生存率。常見新輔助化療方案有TEC化療、FAC化療等。新輔助化療效果受多方面因素的影響，建議根據患者腫瘤直徑、分子分型及其他生物學指標作綜合判斷。針對復發轉移乳腺癌主要以聯合化療延長生存時間。以根治性手術為主的綜合治療方案，包括術后輔助化療，若免疫組化顯示激素受體(HR)陽性，可采用內分泌治療藥物。

（二）內分泌治療

內分泌治療是乳腺癌的重要治療策略之一，具有不良反應少，給藥方式簡單和延長患者生存期等優點，主要適用于激素受體(HR)陽性的乳腺癌患者，包括早期輔助內分泌治療和晚期解救內分泌治療。輔助內分泌治療是早期乳腺癌治療的重要組成部分，強化輔助內分泌治療則可進一步降低乳腺癌患者的復發風險，延長患者的無病生存（DFS）和總生存期（OS）。隨著內分泌藥物不斷創新發展，目前臨床用于解決乳腺癌內分泌治療的可行方案主要分為：絕經前使用雌激素受體抑制劑(他莫昔芬),絕經后使用芳香化酶抑制劑（AI）(包括以阿那曲唑、來曲唑為代表的非甾體類AI，和以依西美坦為代表的甾體類AI)和氟維司群。20世紀70年代，他莫昔芬貫穿乳腺癌內分泌治療整個過程，到20世紀90年代，AI替代他莫昔芬成為晚期乳腺癌內分泌治療中的“金標準”。對于激素受體陽性/人表皮因子生長受體陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者，一線內分泌治療藥物的療效：氟維司群優于AI，AI優于他莫昔芬。內分泌治療在晚期乳腺癌患者的疾病控制和生活質量改善也占有重要地位。根據國際晚期乳腺癌指南推薦：當存在嚴重的內臟危象、疾病進展迅速急需緩解或內分泌耐藥的情況時，需行化療；除此之外，內分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者首選治療方案。

耐藥是內分泌治療亟待解決的主要難點之一，隨著對乳腺癌耐藥機制的深入研究，更精準的靶向藥物問世以克服內分泌的耐藥問題。如CDK4/6抑制劑（哌柏西利，瑞博西林，玻瑪西林）和mTOR抑制劑（依維莫司）。CDK4/6抑制劑可有效克服內分泌耐藥，延長內分泌治療時長，如CDK4/6抑制劑聯合內分泌藥物成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療策略，是強化輔助內分泌治療的另一種可行手段。

（三）靶向治療

HER2陽性乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的15-20%，早期易復發轉移且通常傾向于轉移至中樞神經系統，總體預后較差，HER2陽性乳腺癌已成為一個獨立的分類。靶向藥物與腫瘤細胞表面的HER-2受體特異性結合阻斷腫瘤細胞，相較化療更為精準，對正常細胞的損害幾乎可以忽略不計，具有特異性強、療效顯著、毒副反應小等優點。靶向治療貫穿HER2陽性乳腺癌的治療全程，包括新輔助治療、術后輔助治療和晚期解救治療。無論何種治療階段均顯現出精準治療，即有選擇性地殺傷腫瘤細胞，其不良反應比化療更低。靶向藥物解決了HER2陽性乳腺治療的臨床需求,改變了HER2陽性乳腺癌患者的疾病進程。伴隨著藥理學和分子生物學研究的深入，靶向藥物的研究和應用持續進展。目前乳腺癌靶向治療所針對的靶點或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。過去一年FDA又陸續批準多個乳腺癌靶向新藥（詳見圖2）。

另外，抗體藥物偶聯物(ADC)是抗腫瘤治療的新興藥物，具有獨特的作用機制，是極具潛力的治療方式。2020年初恩美曲妥珠單抗（T-DM1）在中國上市，是首個在國內獲得批準上市的抗體偶聯藥物，其顯著改善HER2陽性晚期乳腺癌患者預后。然而晚期乳腺癌目前依不可治愈，絕大多數患者會逐步對治療產生耐藥而復發。新一代ADC藥物Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）展現出這種抗體偶聯新模式的可行性和有效性，挑戰T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌二線標準治療的地位。2021年ESMO大會公布DESTINY-Breast03研究中期分析數據，截至2021年5月21日，524例患者隨機入組接受DS-8201或T-DM1治療，DS-8201組的獨立評估中位PFS尚未達到（NR），而對照組T-DM1僅為6.8個月，兩組間PFS具有高度顯著的統計學差異（P=7.8＊10）且具有顯著臨床意義的改善，DS-8201較T-DM1降低疾病復發或死亡風險達72%（HR 0.2,95% CI 0.22-0.37），大幅革新了HER2陽性晚期乳腺癌二線治療現狀。T-DM1 是晚期乳腺癌治療合理選擇，DS-8201為抗HER-2 治療提供新的希望。2022版《CSCO 乳腺癌診療指南》已將DS-8201作為曲妥珠單抗治療失敗患者的推薦治療。今年4月，國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心網站公示，DS-8201被納入突破性治療品種名單，用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。

（四）免疫治療

通常化療、內分泌治療、靶向治療只是針對腫瘤細胞，而免疫治療是真正意義上通過增強機體的免疫系統殺死腫瘤細胞的一種方式。免疫療法的目標是啟動或恢復內源性抗腫瘤免疫，直接或間接通過與TIL 激活程序密切相關的途徑，即激活被定義為“癌癥-免疫循環”。基本前提是克服免疫（即抗癌刺激因子）和耐受性（抗癌抑制因子）之間的平衡閾值，即“癌癥免疫設定點”，有利于免疫。三陽性乳腺癌(TNBC)作為臨床上比較難治的一種亞型，具有免疫治療的潛在靶點，目前乳腺癌免疫治療主要集中在TNBC。以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在TNBC中不斷取得重大突破，多項臨床研究證實，不論是靶向程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）抑制劑單藥還是聯合化療治療在TNBC免疫治療收獲了許多令人鼓舞的結果。2019年3月8日美國食品和藥物管理局(FDA)基于Impassion 130研究批準阿特珠單抗聯合化療一線治療無法切除的局部晚期或轉移性PD-L1陽性的三陰性乳腺癌患者，阿特珠單抗也是首個證明免疫治療聯合化療為轉移性三陰乳腺癌（mTNBC）帶來臨床獲益。2021年ESMO大會公布KEYNOTE-522（安慰劑對照組，帕博利珠單抗/pembrolizumab+化療新輔助治療序貫pembrolizumab輔助治療早期TNBC的療效的Ⅲ期臨床研究）研究結果顯示，無論在PD-L1+/-還是在總體人群，新輔助K藥（帕博利珠單抗）+化療治療組的所有亞組患者無事件生存（EFS）顯著改善。

圖2

三、結語

隨著各類臨床試驗和新的治療理念不斷涌現，乳腺癌的治療模式也從單一的新輔助化療轉變為基于不同分子亞型的新輔助化療、新輔助抗HER2靶向治療聯合化療、新輔助內分泌治療等多種治療方案。乳腺癌重磅藥物的不斷推新也豐富臨床選擇。根據患者病情評估病理緩解程度，進行危險度分層，制定個性化、精準化的治療方案，在輔助治療中實現個體化治療，期待未來越來越多的臨床研究數據為臨床指南提供證據支持，實現乳腺癌個體精準化治療，改善患者生命質量，延長生存期。