2例原發性肺淋巴上皮瘤樣癌臨床病理特征分析

劉愛鳳，王志敢，羅海軍，朱德茂，聶長慶

（1.長沙市中心醫院病理科，湖南 長沙 410004；2.常德市第一人民醫院病理科，湖南 常德 415003）

淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是一種臨床少見的上皮源性惡性腫瘤。蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）形態上主要由浸潤性生長的癌細胞和豐富的淋巴細胞間質組成[1]。可發生在前腸器官，如涎腺、胃、食管、肺、結腸等部位，其中肺原發LELC 較為罕見，2015 版WHO 肺腫瘤分類將其歸類為其他未分類的癌[2]。本研究報告2例原發于肺LELC，回顧性分析其臨床病理特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，有利于提高基層醫院對肺LELC的認識，提高臨床診斷準確性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者1，男，50 歲，吸煙30 余年，體檢發現左肺病灶半年。CT檢查顯示：左肺下舌段近心膈角處可見一大小約31 mm×19 mm 結節狀軟組織影，呈淺分葉狀，邊界尚清。行左下肺癌根治術。術中快速診斷：考慮低分化癌。患者2，男，55歲，吸煙30 余年，發現肺部病灶10 余年，間斷胸背痛2 月余。患者胸片提示雙肺多發病灶，考慮繼發性結核，間斷行抗結核治療。CT檢查顯示：左下葉基底段可見一大小約42 mm×30 mm 不規則團塊影，邊緣欠清，其內可見一不規則偏心性空洞，大小約14 mm×10 mm，不除外惡性。穿刺病檢提示低分化鱗狀細胞癌。遂行左下肺癌根治術。

1.2 方法 手術標本均經10%中性福爾馬林（北京九州柏林生物科技有限公司，產品備案：京平械備20160027號，規格：5000 ml）充分固定，常規石蠟包埋，4 μm厚連續切片。采用HE常規染色，結合多項免疫組化指標EnVision 兩步法染色，光鏡（OLYMPUS，型號：BX41）觀察。所用抗體：細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、P40、細胞角蛋白5（cytokeratin5，CK5）、甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、天冬氨酸蛋白酶A（novel aspartie proteinase A，Napsin A）、嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）、突觸素（synaptophysi，Syn）、Ki-67 購自福州邁新生物公司、P63、波形蛋白（vimentin）、神經細胞粘附分子CD56 及EB 病毒編碼的小RNA（Epstein-Barr virus-encoded small RNA，EBER）原位雜交試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司。操作步驟嚴格按照試劑說明書要求進行，染色均設陽性和陰性對照。

2 結果

2.1 病理檢查

2.1.1 視察 患者1，楔形肺組織一塊，大小6 cm×4 cm×2.5 cm，切面見一灰白色結節，大小3 cm×2.5 cm×2 cm，邊界較清，質中，緊鄰胸膜。患者2，左下肺內緊貼胸膜下方見一腫塊，大小5.5 cm×4 cm×3 cm，中央有空洞形成，灰白，質中，邊界尚清。

2.1.2 鏡檢 患者1：低倍鏡下腫瘤細胞合體樣、不規則巢團狀、條索狀推擠樣及浸潤性生長，間質淋巴細胞豐富，伴纖維組織增生，周圍肺組織見肺泡腔內吞噬細胞聚集、肺泡水腫及紅細胞外滲（圖1A）；高倍鏡下腫瘤細胞體積大，胞界不清，細胞質豐富、淡染，核異型性明顯，染色質呈空泡狀，嗜酸性大核仁，核分裂象1～4 個/HPF（圖1B）。患者2：組織形態學與患者1 類似，腫瘤細胞更豐富，密集排列，大部分呈實性片狀（圖1C、D）。腫瘤周圍肺組織中肺泡間隔不同程度纖維化，淋巴濾泡形成，并伴有壞死，空洞形成（圖1E、F），部分區域還可見到寬大的膠原纖維（圖1G）；活檢組織中部分腫瘤細胞呈梭形，類似梭形細胞鱗癌形態，間質淋巴漿細胞成分較少（圖1H、I）。

圖1 腫瘤組織學形態鏡檢及活檢結果Figuer 1 Tumor histological morphological examination and biopsy results

2.2 免疫表型及原位雜交 2例患者腫瘤細胞免疫標記表達一致，CK、CK5、P40、P63 均為陽性（圖2A），TTF-1、NapsinA、CD56、CgA、Syn 均為陰性，Ki-67 增殖指數均約60%。EBER 原位雜交均陽性（圖2B、C）。

圖2 腫瘤細胞免疫標記表達結果Figuer 2 Expression results of immune markers in tumor cells

2.3 病理診斷 患者1：（左下肺）淋巴上皮瘤樣癌，胸膜未見癌侵犯，未見脈管及神經侵犯。支氣管切緣未見癌。左側第9 組淋巴結見癌轉移（1/2）。余左側第5、7、10、11 組淋巴結未見癌。患者2：（左下肺）淋巴上皮瘤樣癌，腫瘤中央液化壞死，空洞形成。未見胸膜累及，未見脈管及神經侵犯。支氣管切緣未見癌。各組淋巴結未見癌轉移。

2.4 隨訪 隨訪12、15個月，患者1術后輔以TP方案化療，復查影像未見復發病灶及轉移病灶，評估腫瘤情況為病情穩定。患者2 術后輔以TC 方案化療4 次，后未按時來院復查，電話回訪回復一般情況可。

3 討論

肺原發LELC 相對罕見，僅占肺癌的0.92%，于1987 年首次報道[3]。2015 版WHO 肺腫瘤分類將肺LELC 歸類為其他未分類的癌。組織形態上與鼻咽部的未分化癌類似。發病可能與EBV 的感染相關，好發于東南亞，非吸煙人群多見，平均發病年齡51 歲。最常見的首發癥狀為咳嗽，可有胸痛、體質量下降和出血，多表現為周圍型肺癌，約1/3 的患者因胸部X 片偶然發現。本研究2 例均為吸煙男性左下肺周圍型癌。患者1 無明顯臨床癥狀，為體檢偶然發現肺部病灶。患者2繼發性結核10余年，新近出現胸背部疼痛，行CT 檢查發現可疑惡性病灶。肺LELC 臨床表現與一般肺癌相似，CT 是術前主要檢查手段，病理檢查是確診的唯一手段。光鏡下經典的病理形態為腫瘤細胞呈合體樣生長方式，癌巢周圍可見淋巴細胞、漿細胞浸潤及淋巴濾泡形成，如本研究中患者1。而患者2 部分表現為非經典的病理特征，腫瘤細胞大部分實性成片，排列緊密，部分呈梭形，淋巴細胞多位于腫瘤周邊及壞死周圍，腫瘤內部淋巴細胞浸潤程度不一，部分區域非常稀少，形態上與非角化性鱗狀細胞癌難以區分。患者2 腫瘤部分區域出現顯著纖維化，膠原粗大、玻變，方芳[4]的研究也觀察到2 例出現不同程度纖維化，由于資料有限，尚不能確定其意義。本研究患者2 腫塊內部形成空洞，但患者同時罹患結核，經長時間抗結核治療，雖鏡下已不能辨認典型的結核病病理形態，觀察到空洞形成，但本研究仍不認為空洞是肺LELC的形態特征之一。

免疫組化肺LELC 腫瘤細胞表達典型的鱗狀上皮標記，CK5/6、P40、P63 均表現為彌漫強陽性，不表達腺上皮（TTF-1、Napsin A）及神經內分泌標記（CgA、Syn、CD56），原位雜交EBER 腫瘤細胞胞核陽性是重要的診斷依據。患者2 術前活檢診斷鱗癌，術后大標本經仔細觀察病理形態特征，且EBER檢測為陽性遂修正為LELC。

3.1 鑒別診斷 腫瘤分化極差并伴有淋巴細胞浸潤：①鼻咽癌肺轉移。組織學上無法區分原發肺LELC 和鼻咽癌肺轉移。因此，在活檢標本診斷肺LELC 前，首先需影像學確認鼻咽部位有無原發灶，可行鼻咽部黏膜盲檢排除。②肉瘤樣癌。瘤細胞多形或梭形，免疫組化顯示腫瘤細胞雙相表達上皮性標記物CK、間葉性標記物Vimentin，是診斷肉瘤樣癌的重要依據。③大細胞神經內分泌癌。癌細胞除表達上皮標記CK外，同時，表達神經內分泌標志物，如CD56、嗜鉻蛋白A及突觸素陽性。④間變性大細胞淋巴瘤。標志性瘤細胞多形、偏位、馬蹄樣或腎形，呈彌漫生長，細胞核大而不規則，染色質呈粗顆粒狀或凝塊狀，淋巴細胞相關標記CD30、CD3、CD43 等陽性，CK 陰性。⑤濾泡樹突細胞肉瘤。腫瘤細胞呈梭形或橢圓形，呈漩渦狀、席紋狀、束狀排列，周圍夾雜淋巴細胞浸潤，免疫組化示濾泡樹突細胞標記CD21、CD35、D2-40 陽性，CK 陰性。⑥上皮樣惡性黑色素瘤，瘤細胞大，胞質豐富透亮呈氣球樣，核大而多形，核仁明顯，可見多少不等的黑色素顆粒，免疫標記HMB45、melanA、S100陽性，Vimentin陽性，CK多為陰性。可鑒別。

3.2 與EBV 的關系 LELC的發病機制尚不明確。研究報道，可能與EB病毒感染有關[5]。HAN等[6]將肺源性LELC 與非肺源性LELC 進行比較發現，肺源性LELC 的EBER 陽性率高達94%，而非肺源性LELC 的EBER 表達均為陰性。另有研究發現，肺LELC的EBER表達差異可能與人種有關，6例白種人肺LELC 的EBER 表達均為陰性[7]。本研究2 例EBER 均陽性，也提示亞洲人肺LELC 與EB 病毒感染密切相關。Yeh 等[8]統計分析了61 例肺LELC，觀察到獨特的形態學特征，包括肉芽腫性炎、局灶角化、肺泡腔播散及附壁樣播散方式，與未分化鼻咽癌或淋巴上皮癌不同，繼而建議使用“EBV 相關性肺癌”這個術語，以涵蓋這一特殊疾病的全部形態譜系。

3.3 治療與預后 已有研究[9-10]證實，肺LELC 不同于其他組織學類型肺癌，很少發生EGFR、KRAS、ALK 等基因融合或突變。LIANG 等[11]報道39 例檢測EGFR 突變全為陰性，CHEN 等[12]報道了42 例肺LELC 中EGFR、ALK、ROS1 無一例陽性，Wong 等[13]報道了11 例肺LELC 患者中均未發現EML4-ALK 融合基因。因而基因相關靶向藥物治療肺LELC 可能受益不大。目前治療上主要采用外科手術切除腫瘤，并輔以放療或化療相結合。此類腫瘤間質淋巴細胞豐富，近期針對靶點PD-L1/PD-1 的免疫療法或許可獲較好受益，需更多的臨床數據支持。此類患者預后相對較好，本研究2 例患者隨訪均暫無進展。

肺原發LELC 罕見，是一種獨立類型的腫瘤，具有獨特的臨床和病理特征。常見于年輕人群，無明顯的性別差異，與吸煙無明顯相關性，確診主要依賴病理學。肺原發LELC 很少發生轉移，患者能夠在早期獲得治療，且無論分期如何，均可從更積極的多學科治療中受益，治療手段包括手術、化療和放療，比同期其他類型的肺癌預后要好。靶向治療可能對肺原發LELC 受益不大，但免疫治療可能蘊育較大的研究價值，需要更多的病例研究資料證實。臨床病理醫生需合理應用免疫組織化學及分子生物學手段，將其與肺鱗狀細胞癌鑒別，以指導臨床精準治療。