低分子肝素鈣聯合硫酸鎂對重度子癇前期患者凝血功能及細胞凋亡的影響

劉欣

（遼寧省營口市婦產兒童醫院藥劑科，遼寧 營口 115000）

子癇前期是孕婦妊娠20 周后出現的一種妊娠期高血壓疾病[1]，因重度子癇前期患者病情危重、進展迅速，胎兒的生長可能受到影響，甚至導致患者心力衰竭，因此，及時采取降血壓、利尿等手段極為重要。硫酸鎂是目前臨床上治療子癇的一線藥物，雖具有抗痙攣、鎮靜等功效，但單一用藥療效欠佳，而低分子肝素鈣可發揮免疫調節作用，通過抗血栓形成改善胎盤血液循環[2]。目前，低分子肝素鈣、硫酸鎂聯合治療重度子癇前期患者的相關研究較少。基于此，本研究選取本院收治的70例重度子癇前期患者作為研究對象，旨在探討低分子肝素鈣聯合硫酸鎂對重度子癇前期患者凝血功能及細胞凋亡的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月至2020 年2 月于本院接受治療的70 例重度子癇前期患者作為研究對象，以隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組35例。對照組年齡23～36歲，平均（28.67±2.61）歲；孕齡25～34周，平均（30.51±1.10）周；初產婦20例，經產婦15 例。觀察組年齡23～36 歲，平均（28.73±2.54）歲；孕齡25～34周，平均（30.64±1.15）周；初產婦22 例，經產婦13 例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準。納入標準：患者均符合《婦產科學》[3]中重度子癇前期的診斷標準；患者或家屬均同意加入研究，并簽署知情同意書。排除標準：對本研究治療藥物過敏者；合并肝腎功能不全者；伴顱內高壓癥狀者；合并腦外傷、腫瘤者。

1.2 方法 對照組應用硫酸鎂（河北天成藥業股份有限公司，國藥準字H20033861，規格：10 ml∶25 g）治療，于5 g硫酸鎂注射液中加入20 ml 5%葡萄糖溶液，用靜脈泵進行靜脈滴注，滴注時間控制在30 min內；再加入15 g 硫酸鎂注射液于200 ml 5%葡萄糖溶液中，用靜脈泵進行靜脈滴注，滴速為30滴/min，持續用藥至分娩前1 d。

觀察組在對照組基礎上應用5000 IU低分子肝素鈣（深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060191，規格：0.5 ml∶5000 AXa單位）皮下注射治療，每天1次；術前24 h，羊膜穿刺、擇期行剖宮產患者停止使用低分子肝素鈣治療。

1.3 觀察指標 ①凝血功能：采集兩組患者靜脈血5 ml，經抗凝處理后，采用離心機（無錫市分析儀器有限公司，RJ-TGL-20B臺式高速離心機）以3000 r/min離心15 min，取血清，采用全自動凝血分析儀（南京瑞麥科技開發有限公司，AYW9000 型）檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶活酶時間（activated partial thromboplastin time，ATPP）、血漿纖維蛋白原（plasma fibrinogen，FBG）、D-二聚體（D-dimer，D-D）；②細胞凋亡：取患者4 μm病理組織切片，常規脫蠟水化后進行樣品裂解，離心收集細胞后，采用比色法檢測半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶（cysteinyl aspartate-specific protease，caspase）-3、caspase-8水平，采用上海前塵生物科技有限公司提供的caspase-3活性檢測試劑盒與caspase-8試劑盒。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計數資料以例數表示，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后凝血功能指標比較 治療前，兩組PT、ATP、FBG、D-D水平比較差異無統計學意義；治療后，兩組PT、ATPP均長于治療前，FBG、D-D水平均低于治療前，且觀察組PT、ATPP 均長于對照組，FBG、D-D水平均低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后凝血功能指標比較（±s）

表1 兩組治療前后凝血功能指標比較（±s）

注：PT，凝血酶原時間；ATPP，活化部分凝血酶活酶時間；FBG，血漿纖維蛋白原；D-D ，D-二聚體；t1/P1，組間治療前比較；t2/P2，組間治療后比較

組別對照組觀察組例數3535時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值t1值P1值t2值P2值PT（s）9.25±1.3411.68±1.502.9940.0139.32±1.1514.08±1.466.7660.0040.0880.7232.6640.015 APTT（s）31.54±1.5033.67±1.692.3430.01831.10±1.2437.10±1.657.8760.0080.4920.5123.3780.011 FBG（g/L）5.94±1.264.06±0.202.5500.0205.83±1.252.09±0.595.0850.0090.1450.62313.7020.002 D-D（μg/L）230.58±10.51152.85±10.2312.3120.003230.54±10.46105.24±10.1419.9460.0010.0060.8657.7400.008

2.2 兩組治療后細胞凋亡分子表達量比較 觀察組caspase-3、caspase-8 蛋白表達量均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療后細胞凋亡分子表達量比較（±s，pg/mg）

表2 兩組治療后細胞凋亡分子表達量比較（±s，pg/mg）

注：caspase，半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶

組別對照組觀察組t值P值例數3535 caspase-3221.51±35.9593.67±13.506.0570.005 caspase-8329.12±42.08146.21±18.627.3930.003

3 討論

重度子癇前期是嚴重妊娠期高血壓疾病，具有病情危急、病情進展迅速等特點，其發病機制目前尚未明確。相關研究報道，重度子癇前期孕婦的血管內皮細胞受損，且胎盤灌注減少，其組織器官會受到不同程度的影響[4]。孕婦機體滋養細胞受侵襲后，胎盤血管無法重塑，若此時孕婦未得到相應處理，胎盤灌注會持續減少，增加氧化應激損傷程度；與此同時，毒性因子、脂質過氧化產物在氧化應激反應的影響下會大量釋放，為收縮血管物質的產生創造有利條件，促使血管痙攣與胎盤灌注相互作用，加重患者病情[5]。此時，患者不僅收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，并伴視物模糊、持續性頭痛等癥狀，也會影響胎兒的生長發育。因此，采取合理有效的藥物治療重度子癇前期患者是保障順利分娩的關鍵。

硫酸鎂、低分子肝素鈣是目前治療重度子癇前期患者的常用藥物。硫酸鎂有抗痙攣、鎮靜與降低顱內壓等作用，通過肌肉注射給藥后能抑制中樞神經系統，可有效預防、控制子癇；低分子肝素鈣是一種防治深部靜脈血栓形成的抗凝血酶Ⅲ依賴性藥物，具有顯著的抗Xa因子活性，既能抑制體內動脈血栓的形成，還具有理想的保胎作用[6]。有研究[7]認為，重度子癇前期發生過程中，患者血管內皮受損會直接對血管完整性產生破壞，進而激活凝血系統，使凝血功能處于異常狀態。凝血功能指標中，APTT與PT可直接反映機體凝血狀態，若兩項指標水平下降，說明機體處于高凝狀態，且血栓的發生率較高；FBG、D-D是反映纖溶活性的重要纖溶指標，FBG是血漿內蛋白質之一，在凝血酶的影響下，FBG會轉變為纖維蛋白，可提升全血黏度；D-D是體內特殊的纖維蛋白降解產物，其水平升高，說明機體存在繼發纖維蛋白溶解亢進，故被臨床作為機體高凝狀態的標志物[8]。本研究結果顯示，治療后，兩組PT、ATPP均長于治療前，FBG、D-D水平均低于治療前，且觀察組PT、ATPP均長于對照組，FBG、D-D水平均低于對照組（P＜0.05），與劉艷[9]研究結果基本一致。提示低分子肝素鈣聯合硫酸鎂治療重度子癇前期患者，對改善機體凝血功能具有積極作用。分析原因為，硫酸鎂具有拮抗鈣離子血管收縮的特性，鎂離子能誘導內皮細胞中前列環素的形成，而低分子肝素鈣可增加纖溶活性，且具有半衰期長、促纖凝溶等特點，人體血管內皮細胞在其引導下會促進纖維蛋白溶解酶原激活劑的釋放，使球蛋白溶解時間顯著縮短，進而顯著改善患者的凝血功能[10]。

研究[11]認為，細胞凋亡是一種被動過程，主要指細胞為穩定內部環境，在基因調控下自主性死亡。本研究結果顯示，觀察組caspase-3與caspase-8蛋白表達量均低于對照組（P＜0.05）。提示低分子肝素鈣與硫酸鎂聯合治療重度子癇前期患者，可對細胞凋亡進行抑制。分析原因為，caspase家族對細胞凋亡具有調控作用，在細胞凋亡過程中，caspase 的蛋白表達量會隨之升高，且細胞內X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、Survivin 蛋白可對caspase 活性發揮拮抗作用，從而抑制細胞凋亡[12]。同時，硫酸鎂中含有的鎂離子具有抑制中樞神經調控機體活動的作用，且釋放乙酰膽堿于運動神經中，可阻斷神經肌肉的傳導，有效降低血壓水平[13]。而低分子肝素鈣可增強滋養細胞的生物學功能，減輕胎盤組織氧化應激損傷，可抑制滋養細胞凋亡。低分子肝素鈣與硫酸鎂聯合應用不僅能增強胎盤滋養細胞抗侵襲能力，且有利于胎盤血管重塑，降低細胞因子對細胞的侵襲能力[14-15]。

綜上所述，應用低分子肝素鈣聯合硫酸鎂治療重度子癇前期患者，有利于抑制細胞凋亡，并改善患者凝血狀態。