應用外對照的單臂試驗現狀分析

劉佳寧，蔡明遠，盧臨博，思金華，李 戈，孫 鳳

1. 天津中醫藥大學中藥學院（天津 301617）

2. 天津中醫藥大學圖書館（天津 301617）

3. 天津中醫藥大學健康科學與工程學院（天津 301617）

4. 北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系（北京 100191）

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是評估干預措施療效的“金標準”[1]，常設置平行對照。將所有納入對象均作為試驗組的臨床試驗設計方法稱為單臂試驗（single-arm trial，SAT）[1]，可作為臨床試驗的備選方案。單臂試驗以研究之外的一組患者作為對比，稱外部對照（external control，EC），可來自于RCT數據、真實世界數據（real world data，RWD）或文獻中收集的數據，按時間軸分為歷史外對照、同期外對照、混合外對照[2-5]。單臂試驗可減少臨床試驗所需樣本量，降低試驗成本，顯著縮短試驗時間[6]，但其混雜因素多且難以控制，試驗結論不易解釋，僅效應量具有顯著臨床意義時才能用于證據與決策[3]。目前單臂試驗主要用于罕見病、效果極其顯著或高需求藥物的臨床試驗初步探索[7]。外對照的應用可通過調整匹配的間接比較（matchingadjusted indirect comparisons，MAICs）等方法控制混雜因素、增加可比性[8]，在中等強度臨床效應時增加證據和決策的可靠性[3]。目前，美國FDA[9]（Food and Drug Administration）、日本 PMDA[10]（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）、歐盟 EMA[11]（European Medicines Agency）及中國NMPA[12]（National Medical Products Administration）均有基于單純的單臂試驗數據審核通過藥品注冊申請的案例，鑒于外對照的應用有上述優點，應用外對照的單臂試驗或將受到更多重視。

本文對國內外應用外對照的單臂試驗進行系統檢索，提取有關信息并進行可視化分析，便于直觀分析應用外對照的單臂試驗發展趨勢、地區分布及重點研究領域現狀，為我國單臂試驗領域的進一步發展提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①應用外對照的臨床單臂試驗，且必須與外對照比較；②對照要求為外對照，對研究對象、干預措施、結局指標均不做要求。排除標準：①重復發表的文獻；②無法獲取全文。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、SinoMed、中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）及維普（VIP）數據庫，檢索時間為建庫至2021年7月21日。PubMed限定研究對象為人類，研究類型為臨床試驗，采取Title/Abstarct檢索。中國知網、萬方、維普選用篇名/題名、關鍵詞、摘要檢索。SinoMed進行智能檢索，未通過其他方式如參考文獻、灰色文獻等對相關文獻進行檢索。

中文檢索詞包括單臂、真實世界、非同期、拓展、平行對照、歷史對照、外部對照、外對照；英文檢索詞包括external control、historical control、parallel control、contemporaneous control、single arm、real world*、extensi*、non-contemporary。 以PubMed為例，檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略Box 1. Search strategy in PubMed

1.3 文獻篩選與數據提取

文獻篩選及數據提取由2名研究者按照納排標準獨立進行，交叉核對提取資料，如遇分歧則通過討論或與第3名研究者協商解決。提取內容包括第一作者、發表年份、文章類型、對照方法、基線控制手段、全部作者機構、研究疾病名稱、臨床試驗分期和研究目的（安全性/有效性）等。

1.4 統計學分析

以Excel 2016進行數據提取與整合，并以VOSviewer 1.6.16與CiteSpace 5.7.R5W進行可視化分析。VOSviewer以距離解構相互關系[13]，能采用較為一致的姓名縮寫[14]，故用VOSviewer進行作者合作共現分析。由于數據庫導出限制，無法提取文獻作者所屬國家地區，故用CiteSpace對國家地區轉化后進行分析。

疾病領域根據2019年國際疾病分類（ICD-10）標準[15]，方法為提取疾病名稱并網頁檢索，記錄其所屬大類；未提及疾病或針對兩種及以上疾病歸于其他。利用CiteSpace提取第一作者國籍信息，未成功獲得者手動檢索，并手動提取全部作者的機構信息，機構信息統一規范至大學或醫院，大學附屬醫院視為獨立機構。臨床試驗分期由文章直接報告，否則在文章中查找其臨床試驗注冊號，并檢索其注冊信息，均未找到則歸為未提及。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢獲得文獻373篇，去除重復文獻后剩余341篇，閱讀文章題目及摘要初篩，閱讀全文復篩，最終獲得文獻67篇，其中中文11篇、英文56篇，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1. Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征

2.2.1 納入文獻基本情況

納入文獻基本情況如表1所示，文章類型包括藥物治療類（40/67）、醫療器械類(16/67)、手術治療類（6/67）、臨床路徑類（臨床路徑等綜合管理方式，6/67）、指導治療類（治療方式的選擇依據，1/67）。在外對照選擇上，除1篇文獻未明確提及使用何種對照、1篇文獻同時選用兩種對照外，納入研究多選擇歷史對照（55/67），其次為同期對照（10/67）。27篇進行基線比較，40篇未進行；42篇文章未提及混雜因素的控制，14篇設置外對照時進行匹配，11篇以統計分析處理混雜，包括協變量分析（2篇）、回歸分析（8篇）、亞組分析（1篇）。

表1 納入文獻基本信息Table 1. Basic information of the included literatures

續表1

續表1

納入研究均為臨床試驗，33篇文章未提及臨床試驗分期，包括14篇藥物治療類、7篇醫療器械類、6篇手術治療類、6篇臨床路徑類；提及臨床試驗分期的研究中，5篇臨床試驗分期標明“不適用"，1篇為Ⅰ期臨床試驗，18篇為Ⅱ期，5篇為Ⅲ期，2篇為Ⅱ/Ⅲ期，3篇為Ⅳ期。研究目的主要為評價安全性（46/67）或有效性（63/67）。

納入文獻首發于1997年，2002—2010年呈小高峰，但整體文章數量仍較少；2011—2017年發文量波動上升，2017年高達10篇；2018年短暫下降，次年迅速升高，后呈降低趨勢（圖2）。英文年發文量與總體基本一致；中文相關研究首次發表于2012年，發文量整體處于較低水平（圖3）。

圖2 應用外對照的單臂試驗相關文獻發文量時間分布Figure 2. Time distribution line chart of the number of publications related to the single-arm trial with external control

圖3 應用外對照的單臂試驗中英文獻發文量時間分布對比Figure 3. Comparison chart of the time distribution of the number of publications in Chinese and English literature in the single-arm trial with external control

圖4 應用外對照的單臂試驗相關文獻累計發文量國家地區分布柱形圖（第一作者）Figure 4. Country and region distribution histogram of the cumulative number of publications related to the single-arm trial using external control (first author)

2.2.2 發表國家機構情況

應用外對照的單臂試驗相關論文產出數量排名前三的國家分別為美國（24篇）、中國（13篇）、日本（7篇），詳見圖4。2篇文獻未能將作者機構對應，其余機構內部作者數量以美國、以色列、德國、意大利為多（表2）。

表2 應用外對照的單臂試驗相關機構內部作者累積數量Table 2. Cumulative number of authors within relevant institutions of single-arm trials using external controls

2.2.3 作者合作關系

納入文獻涉及作者718人，多數作者僅發表1篇文獻，11位作者發表2篇文獻，無作者發表3篇及以上文獻。圖5為發表2篇及以上文獻的作者合作網絡共現圖。

圖5 作者合作網絡共現圖(閾值n≥2)Figure 5. Author collaboration network co-occurrence graph (threshold n≥2)

2.2.4 研究疾病領域

應用外對照的單臂試驗涉及多種疾病領域，包括腫瘤學（24/67，35.82%），循環系統疾病（16/67，23.88%），損傷、中毒或外因（4/67，5.97%），感染性疾病或寄生蟲病（4/67，5.97%）等，詳見圖6。

圖6 應用外對照的單臂試驗所屬疾病領域中英文發文量對比圖Figure 6. Comparison of Chinese and English publications in disease areas of single-arm trials using external controls

3 討論

本研究納入文獻以腫瘤學及循環系統疾病領域發文量最多，表明相關領域關注度較高。腫瘤學相關文獻主要關注新型治療方法或新型藥物，循環系統疾病與醫療器械相關文獻聯系密切。英文文獻以腫瘤學最多，其次為循環系統；中文文獻中循環系統疾病占比較大，其原因可能在于：2015年以前，國內抗腫瘤活性成分相關研究全球占比相對較小，2016年后占比顯著增加，但仍與國外存在一定差距[83-84]。由于腫瘤學相關疾病多見難治性疾病或罕見病，其RCT設置存在倫理問題；循環系統疾病僅能選擇一種器械或手術方式，難以設置對照組[85]，故應用外對照的單臂試驗在該領域有一定優越性。

應用外對照的單臂試驗用于藥品注冊研究時，主要用于臨床Ⅱ期，且研究目的主要為探究有效性，與Ⅱ期臨床試驗初步評價有效性試驗目的相符合[86]。部分文章未提及臨床試驗分期，可能有如下原因：并非所有的醫療器械均需進行臨床試驗[87]；國內臨床路徑相關指導原則未提及需進行試驗注冊[88]；手術治療未有相關要求；藥物治療類文章為已上市藥物再研究，如聯合用藥或療效對比，而非藥物注冊研究。在外對照方式的選擇上，中文文獻未在歷史/同期對照的選擇上有明顯偏向，英文文獻更多的選擇了歷史對照而非同期對照，可能由于國外電子病歷協作互通性強，歷史對照數據較易獲得[89]。但歷史對照可導致眾多偏倚[90]，有一定的局限性，故在選擇歷史對照時可在患者基線特征、診斷標準等方面謹慎選擇[91]；采用傾向評分匹配[90]或分層分析方法[8]減少混雜因素。

研究表明，應用外對照的單臂試驗相關文獻以美國及日本發表較多，可能與二者較早發布了單臂試驗數據支持藥品注冊的決議有關；自首篇文獻發表以來，相關文獻發文量整體呈波動上升趨勢，近年來各國藥品審評中心陸續出臺相關政策，對單臂試驗數據支持新藥注冊做出指導，在一定程度上顯示出各國對應用外對照的單臂試驗這一臨床試驗設計的認可。在混雜因素的控制上，多數文獻在設置外對照時進行匹配以平衡基線，或采用一些統計分析方法，但并未形成統一趨勢，仍待相關方法學指導。

與RCT相比，單臂試驗中的混雜因素難以控制，結果可預見性差，存在多方面的局限性。故NMPA要求單臂試驗數據用于支持抗腫瘤新藥注冊時，受試者必須滿足“復發/難治”的定義，并要求充分體現出其“充分治療、缺乏標準治療手段”的特點[6]，以規范單臂試驗的適用范圍。在晚期非小細胞肺癌相關指導原則[92]中，NMPA指出單臂試驗可以采用更少的樣本量，并對目標值的選取提出建議，且已有針對單臂試驗樣本量選擇[7]及單臂試驗連續型數據處理方法[93]的研究，單臂試驗在我國已有較好的發展環境。自2012年首見應用外對照的單臂試驗相關文獻發表后，年發文量始終保持較低水平；檢索時發現，若對中文數據庫進行主題檢索則無法檢索到相關文獻，提示我國應用外對照的單臂試驗尚處于起步階段。

本研究存在一定局限性。首先，在篩選文獻時，部分中文文獻提供的信息不足以判斷其是否為試驗性研究，為避免誤篩，故將相關文獻納入研究，可能對中文文獻發文量及疾病領域分布產生一定影響，敏感性分析結果表明其影響較小。其次，在提取數據時，2篇文獻由于雜志限制，作者機構未能對應，可能有一定影響，但敏感性分析表明此影響亦可接受。最后，本文僅對中英文數據庫進行檢索，未通過其他方法獲得相關文獻，且非公開文獻難以檢索，可能存在語言偏倚及發表偏倚。

本研究發現，外對照在單臂試驗的應用存在不足，有待相關方法學進一步發展，以便產出高質量的研究證據，為臨床應用和政府決策提供支持。