硬皮1 號手膜霜治療硬皮病的臨床療效觀察

徐麗萍 戴巧定 張艷 藺娜 王吉安 蘇素花

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

硬皮病又稱系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis，SSc），是一種以皮膚、內(nèi)臟纖維化為特征的結(jié)締組織病，其皮膚病變分為腫脹期（早期）、硬化期（中期）、萎縮期（晚期）3個階段，每個階段均可伴有雷諾現(xiàn)象，中晚期往往出現(xiàn)指端和（或）趾端的疼痛麻木感，甚至局部壞疽[1]。 早期腫脹階段，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑能有效緩解局部及系統(tǒng)癥狀，但對于硬化期及萎縮期的皮膚病變，目前尚未發(fā)現(xiàn)有確切療效的藥物，目前臨床上多以鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素類似物、硝酸鹽類藥物以及改善循環(huán)的中藥制劑等對癥處理， 但療效亦不肯定。 硬皮1號手膜霜是浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院的一款防治硬皮病的外用型專利產(chǎn)品（專利號：ZL 2019 1 1336340.0）， 為進一步驗證硬皮1號手膜霜改善硬皮病患者皮膚病變的臨床療效，本研究將此產(chǎn)品外敷于硬皮病患者的受累皮膚，觀察其在軟化皮膚、緩解癥狀以及改善甲襞微循環(huán)方面的作用，為硬皮1號手膜霜的推廣提供臨床療效依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2021年9月于浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科住院治療的硬皮病患者72例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各36例。 對照組男12例、女24例，年齡28～78歲，平均（40.3±10.8）歲；治療組男13例、女23例，年齡30～76歲，平均（40.4±11.6）歲。 兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 樣本量確定參照配對設計計量資料樣本含量（對子數(shù)）估計方法，具體公式：n=[（α+β）×標準差（standard deviation，SD）/δ]^2，α=0.05，β=0.10， 單 側(cè)t0.05=1.645，t0.10=1.282，綜合主要觀察指標，確定SD和δ，計算得出n=28，考慮樣本損耗，此研究將樣本量增加至36例。該研究通過浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核批準（倫理批準號：2019-X-022-01）。

1.2 納入標準 符合2013年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）的診斷標準[2]（條目權(quán)重評分≥9分），皮膚病變處于腫脹期、硬化期階段的患者，性別、年齡不限。

1.3 排除標準 （1）重要臟器累及，如合并肺間質(zhì)病變、肺動脈高壓、心包積液或肥厚、炎性肌病等，需要中等劑量[0.5 mg/（kg·d）]以上糖皮質(zhì)激素治療者；（2）合并腎危象者；（3）合并動靜脈血栓、糖尿病相關(guān)壞疽者；（4）合并硬皮病相關(guān)指/趾端壞疽伴感染者；（5）局部皮膚廣泛破損，無法外敷藥物者；（6）對本產(chǎn)品中所含藥物過敏者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 對照組入院后針對皮膚受累情況予甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）片（2.5 mg/片，上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)， 批號：036180402）7.5 mg口服，每周1次；前列地爾注射液（10 μg/支，北京泰德制藥有限公司生產(chǎn)， 批號：1B018H）10 μg緩慢靜脈注射，每日1次；馬來酸桂哌奇特注射液（80 mg/支，北京西環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，批號：18031634）320 mg緩慢靜脈滴注，每日1次。上述靜脈用藥周期為2周，MTX口服長期維持。

治療組在對照組基礎上配合硬皮1號手膜霜外敷，每日取適量外敷于患者受累皮膚處，并以保鮮膜包裹（雙手外敷藥物后以一次性薄膜手套外戴保護），持續(xù)6 h，每日1次，治療周期為2周。

1.4.2 觀察指標

1.4.2.1 皮膚硬化及雷諾現(xiàn)象的評定 采用修訂的Rodnan皮膚評分（modified Rodnan skin score，mRSS）對各組治療前及治療后2周皮膚硬化的范圍、 程度進行定量評估，0分：完全正常的皮膚；1分：皮膚增厚、輕度硬化；2分：皮膚中度硬化、萎縮，不能提起；3分：皮膚重度硬化、萎縮，不能移動[3]。 采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）對各組治療前及治療后2周（冷水及握拳試驗激發(fā)）雷諾現(xiàn)象發(fā)作時的指端發(fā)麻及疼痛程度進行評估，總分0～10分，分數(shù)越高，癥狀越嚴重，同時記錄雷諾現(xiàn)象持續(xù)時間。

1.4.2.2 甲襞微循環(huán)檢查方法 治療前及治療后2周分別對兩組患者進行甲襞微循環(huán)檢查。室溫20～25 ℃，安靜休息15 min后，患者取坐位，選擇雙手無名指，采用XW-880型微循環(huán)顯微儀（江蘇南通超越光電儀器廠生產(chǎn)）進行觀測（低倍鏡放大20倍，高倍鏡放大50倍），觀測后回放錄像并攝取典型圖片，在高倍鏡下記錄包括輸入支管徑、輸出支管徑、管袢長度、袢頂直徑、管袢數(shù)、管袢畸形比例、淺波紋狀乳頭數(shù)等指標，采用“甲襞微循環(huán)加權(quán)積分法”標準[4]，由2～3名甲襞微循環(huán)專家以盲法對結(jié)果進行分析。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用配對樣本t檢驗。等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗分析。 以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后皮膚硬化及雷諾現(xiàn)象改善情況比較 兩組患者治療后皮膚硬化情況，以及激發(fā)試驗后雷諾現(xiàn)象持續(xù)時間、指端疼痛、麻木情況均有一定的改善（P＜0.05），治療組改善情況較對照組更明顯，尤其是皮膚硬化方面。 見圖1。 對照組個別病例治療后癥狀未見緩解，治療組無未改善的病例。

圖1 治療前后兩組患者受累皮膚改善情況

2.2 兩組患者治療后甲襞微循環(huán)改善情況比較 治療前兩組患者甲襞管袢數(shù)、輸入支管徑、輸出支管徑、袢頂直徑、管袢長度、血管清晰度、管袢畸形比例、淺波紋狀乳頭數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的甲襞微循環(huán)情況均有改善，但治療組在輸入支管徑、輸出支管徑、袢頂直徑方面改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。 其中1例患者連續(xù)治療3個周期， 治療后甲襞微循環(huán)情況得到改善。見圖2。

圖2 治療前后患者甲襞微循環(huán)（甲襞血管袢）情況

表1 治療后兩組患者甲襞微循環(huán)情況

3 討論

硬皮病是一種以皮膚、內(nèi)臟纖維化為特征的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制涉及免疫調(diào)節(jié)、成纖維細胞激活、血管病變等方面，故目前臨床治療多以抑制免疫炎癥反應、抗纖維化、改善微循環(huán)為主，然而迄今為止尚未研發(fā)出療效確切的抗皮膚纖維化藥物，而中醫(yī)中藥在該病治療上有一定的優(yōu)勢。本病屬中醫(yī)“皮痹”范疇，中醫(yī)理論認為，本病為本虛標實、虛實夾雜之證，以素體陽虛為本，風寒外襲、濕邪閉阻、氣滯血瘀、經(jīng)絡郁滯為標，且以虛為主。《諸病源候論·風濕痹候》中記載：“風濕痹痛之狀，或皮膚頑厚……此證由于素體氣血虛弱，衛(wèi)外不固，腠理不密，外感六淫之邪……而成痹阻， 致……皮膚受損， 則腫厚蒼白而為皮痹。 ”[5]書中描述的皮痹的臨床表現(xiàn)和硬皮病的臨床特點基本吻合。 基于此病因病機，中醫(yī)治則多以溫陽散寒、活血通絡為主[6]，在改善硬皮病患者雷諾現(xiàn)象方面確有療效，但在改善皮膚硬化方面成效甚微。 縱觀歷史，中醫(yī)外治法如熏蒸、膏藥、針灸等，在痹證治療中十分重要，《理瀹駢文》中記載：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳。 ”[7]“外治”僅是給藥途徑的變化，但能使藥物直接作用于患處，更能迅速地發(fā)揮藥效，且能降低藥物的胃腸道反應等不良反應[8]。 我科早期常在基礎治療同時輔以具活血通絡之效的中藥膏劑外敷，療效尚可，但不甚滿意。近數(shù)月來，改良了配方，并將具有擴血管作用的硝酸甘油以一定比例混合其中，制作成手膜霜的形式，命名為“硬皮1號”。 將其應用于臨床，療效較前明顯提高，不僅患者主觀感覺有所改善， 包括皮膚緊繃感、 腫脹感、指/趾端麻木及疼痛感等；客觀評分指標也有所改善，尤其是冷水及握拳激發(fā)試驗后雷諾現(xiàn)象的持續(xù)時間明顯縮短，同時甲襞微循改善情況也優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。 多項研究顯示，SSc的甲襞微循環(huán)改變以管袢清晰度差，管袢長度變短，輸入支、輸出支和袢頂直徑明顯擴張，呈巨袢、花簇狀、環(huán)狀擴張，排列嚴重紊亂，部分可見管袢脫落，合并袢周滲出、出血，乳頭平坦，以及新生毛細血管為特征[9-10]。 以上甲襞微循環(huán)異常改變在2013年被ACR/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）列入SSc分類診斷標準。 本研究將甲襞微循環(huán)指數(shù)納入療效評價指標，使研究結(jié)果更具科學性、前沿性，更易得到國內(nèi)外同行的認可。 結(jié)合傳統(tǒng)Rodnan皮膚評分以及甲襞微循環(huán)觀察， 本研究結(jié)果顯示硬皮1號手膜霜確有改善局部皮膚循環(huán)及軟化皮膚的作用。

硬皮1號手膜霜是本院專利產(chǎn)品， 獲批后作為院內(nèi)制劑使用，該產(chǎn)品是由活血通絡中草藥，包括當歸、川芎、赤芍、大黃、丹參等，以及清熱解毒類草藥，如黃芩、積雪草、紫草等，碾粉后經(jīng)麻油等調(diào)制，并配以適當比例的硝酸甘油而成，治療硬皮病及其他結(jié)締組織病繼發(fā)的雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化、指端腫脹、麻木、疼痛等皮膚病變有一定療效，配合系統(tǒng)治療，能更好地緩解患者的臨床不適癥狀及疾病活動指數(shù)。 該制劑中的積雪草苷具有抑制膠原纖維組織增生的作用，目前被廣泛用于美容祛瘢產(chǎn)品中， 亦有積雪苷片口服制劑，適應證中包括了硬皮病。 紫草提取物也被廣泛用于皮膚修復，配合具有顯著改善循環(huán)及抗炎、抑制細胞增生作用的當歸、赤芍、川芎、丹參等藥物，理論上可以改善硬皮病患者皮膚受累情況。 該制劑中的硝酸甘油，作為外源性硝酸酯，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為一氧化氮（nitric oxide，NO），NO可作用于鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）濃度增加，產(chǎn)生擴血管作用，且硝酸甘油可經(jīng)皮膚吸收迅速起效。 國外有多種硝酸鹽類外用制劑用于臨床改善患者的雷諾現(xiàn)象，Curtiss等[11]的薈萃研究納入了7個安慰劑對照試驗，共346例患者，結(jié)果顯示硝酸鹽類藥物對原發(fā)性及繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象均具有中等至強的療效。

綜上所述， 本研究證實硬皮1號手膜霜治療硬皮病能夠起到軟化皮膚，緩解指端腫脹、麻木、疼痛，以及改善雷諾現(xiàn)象和甲襞微循環(huán)的作用。 但本研究仍有不足，僅納入36例患者，且觀察周期較短，故研究結(jié)果具有一定局限性。 后期將收集更多病例，并對參與雷諾現(xiàn)象的內(nèi)皮素-1（endothelin 1，ET-1）、抗內(nèi)皮細胞抗體（anti-endothelial cell antibody，AECA）、血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）、內(nèi)皮抑素（endostatin，ES）、內(nèi)皮細胞黏附分子（endothelial cell adhesion molecules，ECAM）、白細胞介素-17（interleukin，IL-17）、IL-6、IL-33、IL-35等相關(guān)因子進行檢測，以期明確其作用機制；另外將開展不同外敷時間的療效差異研究，以尋求更簡便易行的方案，便于患者日常護理。