良、惡性卵巢甲狀腺腫的臨床和病理特征分析

田 明 孔 秋 候曉曉 苗勁蔚*

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院婦科腫瘤科，北京 100006; 2.北京朝陽中西醫結合急診搶救中心婦科腫瘤科，北京 100022)

卵巢甲狀腺腫(struma ovarii，SO)是一種罕見的高度成熟的單胚層卵巢畸胎瘤，主要由甲狀腺組織組成，屬于卵巢生殖細胞腫瘤。其發病率極低，占卵巢畸胎瘤的2%～3%[1]，占全部卵巢腫瘤的0.1%～0.5%，僅不到5%為惡性[2]。臨床及影像表現不典型，術前極易誤診。本文回顧性分析了12余年間共93例經手術病理證實為SO的患者的臨床癥狀、超聲特點、病理情況及治療方法，以期提高臨床醫生對SO的認識及診斷能力，為選擇合適的治療方案提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2009年3月至2021年8月于首都醫科大學附屬北京婦產醫院、北京朝陽中西醫結合急診搶救中心經手術病理證實的80例良性SO、13例惡性SO患者為研究對象。良性SO患者年齡16～82歲，平均年齡(45.19±15.38)歲，絕經患者占31.25%(25/80例)。惡性SO患者年齡27～70歲，平均年齡(50.78±11.75)歲，絕經患者占38.46%(5/13例)。惡性SO患者按FIGO分期標準[3]進行分期，13例惡性SO患者的手術病理分期均為Ⅰ期，其中IA期9例(69.23%)，IC期4例(30.77%)。本研究通過首都醫科大學附屬北京婦產醫院倫理委員會審批(審批號為2021-KY-030-01)。

1.2 研究方法

1)患者一般情況收集：記錄SO患者年齡、月經狀態、癥狀及體征等資料。

2)超聲檢查：術前應用GE公司的E8或E10型彩色超聲檢查儀對所有患者進行經腹或經陰道盆腔超聲檢查，詳細記錄盆腔腫物的部位、大小、形態、性質等信息。

3)生化指標檢查：術前抽取患者靜脈血檢測血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、CA199、癌胚抗原(carcino embryonic antigen，CEA)及甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)水平。具體檢測方法：空腹采集靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，1 300 r/min離心10 min，吸取上清液，零下80℃冰箱保存。由本院免疫檢驗室采用德國羅氏試劑公司提供的試劑盒，應用電化學發光免疫法，嚴格按照操作說明進行檢測。CA125參考值為0～35 U/mL，CA199參考值為0～39 U/mL，CEA與AFP參考值分別為0～4.7 ng/mL和0～7 ng/mL。

4)治療方式：所有患者均行手術治療，根據患者的年齡、月經、生育要求、腫物大小、性狀等選擇不同的手術入路及方式。惡性SO患者根據美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[4]選擇術后補充化學藥物治療(以下簡稱化療)或觀察。

5)病理檢查：腫物切除后先肉眼觀察大體及剖面性狀，由術者決定是否進行快速冰凍病理檢查。所有切除標本均石蠟包埋應用蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色后鏡下觀察，由高年資病理醫生明確病理診斷，診斷困難的補充檢測相關免疫組化指標。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 臨床表現

絕大多數的SO患者無明顯臨床癥狀，僅為體檢發現。80例良性SO患者中有1例出現明顯胸、腹水等假性Meigs綜合征的臨床癥狀。所有患者均無甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱甲亢)相關癥狀，詳見表1。

表1 SO臨床表現Tab.1 Clinical manifestation of SO n(%)

2.2 超聲特點

SO的超聲表現不特異，良、惡性區別亦不明顯。多發生在單側卵巢，邊界清、囊實性占一半以上，少數呈不規則分葉狀。良性SO以囊內分隔、多房常見(P<0.05)，可見附壁結節、血流信號及盆腹腔游離液。而惡性SO可見鈣化灶，卻未見附壁結節及盆腹腔積液。

囊性腫物內可透聲好，也可見密集細點狀回聲或網格樣回聲；囊實性腫物內可表現為團塊樣、短線狀、片狀、點狀、索條樣高回聲；實性腫物一般回聲混雜不均，詳見表2。

表2 SO的超聲特點Tab.2 Sonographic features of SO

2.3 血清腫瘤標志物

良、惡性SO患者中血清腫瘤標志物濃度差異無統計學意義(P>0.05)。良性SO患者中僅16例(20%)患者出現了腫瘤標志物的升高，其中1例假性Meigs綜合征的患者CA125顯著升高至1 154 U/mL，手術切除腫物后1個月CA125迅速降至正常。惡性SO患者中3例(23.08%)出現了CA199濃度的輕度升高，詳見表3。

表3 SO腫瘤標志物升高情況Tab.3 Elevation of tumor markers n(%)

2.4 臨床治療

1)手術方式：80例良性SO患者中，61例(76.25%)患者進行了腹腔鏡手術，41例(51.25%)患者行卵巢囊腫剝除術，僅13例(16.25%)絕經期患者行全子宮+雙附件切除術，詳見表4。

表4 良性SO手術方式Tab.4 Surgery of benign SO n(%)

13例惡性SO患者中，12例(92.31%)患者進行了開腹手術，5例(38.46%)患者行全子宮+雙附件切除+大網膜及盆腹膜多點活檢的分期術，詳見表5。良性SO患者與惡性SO患者相比，手術入路多為腹腔鏡(P<0.01)，詳見表6。

表5 惡性SO手術方式Tab.5 Surgery of malignant SO n(%)

表6 良、惡性SO手術入路比較Tab.6 Comparison of surgical approaches between benign and malignant SO n(%)

2)術后補充治療：13例卵巢甲狀腺腫類癌患者中，應用博來霉素+依托泊苷+順鉑(bleomycin+etoposide+cisplatin,BEP)方案化療3例，紫杉醇+卡鉑(paclitaxel+carboplatin，TC)方案化療1例，其余9例門診嚴密隨訪。

2.5 病理結果

大體病理顯示，無論良性或者惡性，卵巢腫物可呈多房、囊性、囊實性或實性，內可見分隔，囊壁薄厚不均，質地均不糟脆。內容物可為黃色/灰褐色膠凍樣、陳舊性出血病灶、脂肪、毛發或清亮液體(圖1)。良性SO鏡下可見成熟的甲狀腺組織，可見大小不等的濾泡上皮，為單層立方或低柱狀，腔內可見不等量的嗜伊紅膠樣物(圖2)。1例良性SO合并假性Meigs綜合征患者術前腹水穿刺細胞學提示部分細胞呈印戒樣，而術中腹水細胞學僅提示少許急慢性炎細胞。

圖1 SO典型的大體標本(A)及剖面所見(B)Fig.1 Typical general pathological appearance (A)and cross section(B)of SO

圖2 良性SO鏡下所見Fig.2 The microscopic performance of benign SO(HE staining)A：100×；B： 40×； Follicular epithelium and eosinophilic colloids are visible；SO：struma ovarii; HE:hematoxylin-eosin.

13例惡性SO病理均為卵巢甲狀腺腫類癌。

術中冰凍病理情況：6例(46.15%)惡性SO患者行冰凍病理檢測，其中：1例回報未見惡性，考慮畸胎瘤可能；1例回報低度惡性，sertoli細胞瘤？可見黏液腺體成分；4例回報SO合并甲狀腺類癌。13例(16.25%)良性SO患者行冰凍病理檢測，其中：12例為卵巢畸胎瘤，合并SO(2例存在局部上皮生長活躍)；1例卵巢上皮生長活躍，局灶不除外交界。

93例良、惡性SO患者中，僅15例進行了免疫組化檢測，甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG)均為陽性。10例檢測了Ki67，表達程度低：≤2% 5例(50.00%)，≤5% 4例(40.00%)，5%～10% 1例(10.00%)。

3 討論

任何年齡女性均可發生SO，但絕大多數良性SO發生在育齡期，本文中良性SO患者年齡分布范圍廣(16～82歲)，平均年齡(45.19±15.38)歲，絕經患者占31.25%，與楊倩等[5]報道的發病年齡相似。原發于卵巢的類癌占所有類癌的0.5%～1.7%，而卵巢甲狀腺腫類癌是卵巢類癌的一種亞型，多見于圍絕經期或絕經后的女性[6]。本文中惡性SO患者年齡27～70歲，平均年齡(50.78±11.75)歲，但絕經患者僅占38.46%。

良、惡性SO均無典型臨床癥狀，多為體檢發現，少數出現腹痛、腹脹等類似卵巢惡性腫瘤的表現，部分患者會出現甲亢等臨床癥狀[7-9]。Chiang等[10]2021年報道了首例惡性SO合并Graves病且轉移至腹膜的病例，但具體機制不詳。假性Meigs綜合征表現較為少見，而合并血清CA125異常升高更為罕見[11]，常被認為是卵巢惡性腫瘤。部分卵巢甲狀腺腫類癌患者可出現類癌綜合征表現。本文中良、惡性SO患者均無甲亢表現，出現CA125、CA199等腫瘤標志物升高的患者分別占20%及30.77%，其中以CA199升高較為常見，僅1例(1.07%)良性SO患者出現了假性Meigs綜合征同時CA125的異常升高。與卵巢惡性腫瘤合并腹水患者不同，SO合并腹水患者無消耗性表現，體質量減輕不明顯，少有低蛋白血癥[12]。

超聲檢查是簡單易行的主要術前診斷手段，但SO超聲下表現變化多端，診斷極具挑戰性。有學者[5]認為SO的超聲表現具有一定特征：單側，邊界清晰且規則的多房囊性或囊實性腫物，囊內見附壁結節同時伴血流信號。也有文獻[8，13-15]報道SO可表現為輪廓光滑的實心圓形成分、串珠樣、聲學陰影及偶爾出現皮樣征、面團征，散在點狀強回聲等，分隔，鈣化，實性部分見/未見血流信號、甚至豐富血流信號。小部分實性伴豐富血流信號腫物被誤診為卵巢惡性腫瘤，但實性回聲與甲狀腺組織回聲相近，血流信號雖豐富但走行尚規則；而卵巢上皮性惡性腫瘤常表現為邊界不清、內雜亂不規則分隔和多發不規則低回聲實性突起同時伴豐富不規則血流的特點。少數患者可見盆腹腔游離液，但這并非SO惡變的征象。本文中17例(21.25%)良性SO患者超聲提示盆腹腔積液，而惡性SO卻無盆腹腔積液的表現。超聲對惡性SO的診斷能力有限，然而當觀察到“彗星尾”征時需警惕局部癌變可能[5]。

SO術前診斷困難，術中冰凍病理檢查有一定輔助診斷的作用，但一般僅在術者發現卵巢腫物呈實性或見附壁結節時進行。本文中僅6例(46.15%)惡性SO患者行冰凍病理檢查，其中1例未回報惡性，即61.54%(8/13)的惡性SO依靠術后石蠟病理方能明確診斷。故筆者認為，術中冰凍病理的價值在于排除惡性。有文章[16]將SO定義為完全或主要由甲狀腺組織(>50%)構成的腫物，也包括成熟畸胎瘤中少于50%的甲狀腺組織卻包含甲狀腺惡性腫瘤的情況。惡性卵巢甲狀腺腫較為罕見，診斷時必須排除甲狀腺原發癌的轉移。本文中良性SO腫物直徑3.3～30.0 cm，卵巢甲狀腺腫類癌的腫物直徑3.0～12.6 cm。SO大體病理大部分類似成熟畸胎瘤的表現，內可含毛發、油脂，典型的表現為：多房，壁薄厚不均，黃色/灰紅色膠凍樣內容物，可見陳舊性出血灶或壁內見質硬乳頭樣結節。良性SO鏡下可見成熟的甲狀腺組織，至少>50%，可見大小不等低柱狀、扁平上皮或單層立方濾泡上皮，腔內見不等量的嗜伊紅膠樣物[15]。惡性SO與原發性甲狀腺癌的病理診斷標準相同，當鏡下見SO內甲狀腺組織細胞出現細胞核異型性、核分裂象增加、血管浸潤等現象則提示為惡性SO[5，17]，其中甲狀腺乳頭狀癌是常見的病理類型，免疫組化中甲狀腺相關指標TG及TTF-1在類癌區域中部分呈陽性。本文中13例惡性SO均為類癌，15例行免疫組化檢測的患者中無論良、惡性，TG及TTF-1均呈陽性，提示TG及TTF-1可作為SO的特異性免疫組化指標。

SO發病率低，尚無明確的治療指南。手術是治療SO的主要治療方案，手術方式的選擇需綜合評估術前查體、腫物大小、超聲、腫瘤標志物等情況，并最好與應對過罕見卵巢腫瘤的多學科團隊進行討論[18]。如術前考慮良性腫物，可按成熟畸胎瘤制定手術方案；如考慮為惡性腫物，可選擇剖腹探查或腹腔鏡探查，根據術中所見、大體病理表現并可借助冰凍快速病理做出判斷。對于Ⅰ期卵巢甲狀腺腫類癌患者，并不提倡全面的卵巢癌分期術，可行全子宮+雙附件切除術；需要保留生育功能的患者可行患側附件切除；Ⅱ期以上患者需行卵巢腫瘤細胞減滅術并補充化療[6]。本文中61例(76.25%)良性SO患者行腹腔鏡手術，41例(51.25%)行卵巢囊腫剝除術。12例(92.31%)惡性SO患者行經腹手術，5例(38.46%)行全子宮+雙附件切除術，5例(38.46%)行卵巢癌分期術，術中均無特殊情況。如確診為惡性SO，需全面評估甲狀腺以排除轉移性惡性SO。本文中惡性SO行開腹手術患者比例極高，可能與年齡偏大及卵巢囊實性腫物較大有關(10例患者年齡≥47歲，1例36歲患者為雙卵巢腫物，直徑分別為12 cm、10 cm，另1例27歲患者單側卵巢囊實性腫物9 cm)，同時惡性SO例數較少，不除外偏倚現象。

良性SO預后好，切除后復發率低。而卵巢甲狀腺腫類癌屬于低度惡性腫瘤，幾乎所有患者發病時為臨床Ⅰ期(與本文報道一致)，預后亦好：有學者[19]發現，Ⅰ期卵巢類癌患者10年生存率為100%，而Ⅲ期及以上5年生存率降至33%，中位生存期僅為1.2年。另有文獻[6]報道5年、25年生存率分別為 92%、79%。卵巢甲狀腺腫類癌偶可轉移至骨骼或乳腺，需嚴密長期隨訪[20-21]。有研究[6，10]提出卵巢甲狀腺類癌患者術后需輔以化療和/或放射性131I治療(合并甲亢患者)，但也有文章[22]指出卵巢甲狀腺腫類癌對放、化療均不敏感，患者并不一定能從術后的補充化療中受益，故建議嚴密隨訪。本文中4例甲狀腺類癌患者術后進行了BEP方案或TC方案的補充化療，化療過程順利。

綜上所述，SO臨床癥狀、相關輔助檢查均無特異性，易與各類型卵巢腫瘤相混淆。但超聲、大體病理尚有一定的特征，臨床醫生應對SO相關表現有所了解，以減少不必要的剖腹手術和廣泛的外科手術。但因其低發病率，需要進行進一步大規模的研究，為SO的診治提供具體依據。