基于智能手機的光學傳感器的研究進展＊

蘇艷瓊，陸昆婕，肖威，曹東林

（1.暨南大學，廣東 廣州 510300；2.南方醫科大學 第二臨床學院，廣東 廣州 510300；3.廣東省第二人民醫院，廣東 廣州 510310）

隨著電子技術及人工智能的進步，智能手機已經是具有綜合功能的便攜式電子設備，且一直朝著小型化、便攜化的方向發展［1］。智能手機不僅配備了快速的多核處理器、觸屏、大容量電池等，還具有相機、指南針、指紋掃描儀、USB 等可用于檢測的功能［2］。此外，在遠程情況下或緊急情況下，智能手機還可以通過各種無線傳輸方法將數據傳輸到個人或云盤。隨著智能手機在全球的普及率不斷提高并且在不同學科領域的應用迅速發展，許多研究人員將注意力集中在智能手機感應性能上［3］。智能手機光譜法是指使用內置光學相機拍攝圖像，再使用第三方提供的附件或應用程序分析圖像的過程［4］。

相較于實驗室顯微鏡體積重量大等性質，智能手機的顯微成像傳感器因體積小、價格適中、攜帶方便、操作簡便等優點成為研究熱點。與肉眼相比，智能手機相機具有更高的分辨率與敏感性，能夠更加敏感區分樣本之間的信號變化。智能手機還具有將數據傳輸到云盤并存儲在云盤的能力，也可將數據傳輸至應急醫療云，用于應急檢驗，通過將捕獲的圖像傳輸到不同的移動應用程序，可以實現數據的同步，為生物樣品的分析提供了一種可行的方法［5］。總之，基于智能手機的生物傳感器在即時診斷（point-of-care testing,POCT）具有很大的優勢。

關于智能手機的傳感器的綜述大多數回顧了智能手機在不同領域的應用，而本文綜述了手機傳感器在生物樣品分析等更具體領域中的應用，此外，我們還討論了當前智能手機光譜學的一些挑戰，并提出了該技術的未來發展簡略設想。

1 智能手機光譜學的分類

基于智能手機相機的光學傳感器主要可分為三類［6］：顯微成像傳感器、比色分析生物傳感器和發光分析生物傳感器。這些傳感器被廣泛應用于醫學檢測、環境監控、食品安全分析和航天探測［7］等領域。

1.1 基于智能手機的顯微成像傳感器

顯微成像傳感器最初建立在功能手機上，隨著智能手機的發展逐漸取代了功能手機，甚至對比傳統的傳感儀器，其使檢測過程和數據處理步驟更加高效快速。例如，用智能手機傳感設備代替傳統的流式細胞儀。流式細胞儀通常用于計數CD4+T 細胞，但由于其體積大且價格高昂，限制了它在生物學診斷中的應用，目前已研發并報道了一種基于智能手機的用于檢測血液的流式細胞儀替代品［8］（圖1A），可以通過智能手機進行CD4+T 細胞的計數，所需的血液量僅為30 μL。該研究表明，微流控、光學傳感器和智能手機的組合可能為資源有限的醫療機構提供遠程樣品測試的機會。為了使檢測設備小型化，HENG 等［9］首先提出無透鏡陰影成像技術。LEE 等［10］提出了一種基于無透鏡陰影成像技術的智能手機芯片顯微鏡。

熒光顯微成像可改善空間分辨率，甚至可降至納米級［11］，這有利于提高檢測生物分析物（例如蛋白質、核酸和病毒）的特異性和靈敏度。近年來，已經有相關的基于智能手機的熒光傳感工作［12］。作者使用3D 打印與智能手機相結合來檢測雌二醇，通過手機傳感器熒光的變化定量雌二醇，該方法的準確度與酶聯免疫吸附試驗（ELISA）并無明顯差距。在另一項涉及與智能手機集成的光學配件的報告中，提出了一種多模式移動顯微鏡［13］，該顯微鏡用于腫瘤切片中DNA 的測序和原位突變的分析。與傳統實驗室儀器相比，上述POC 檢測設備在應用過程中可以集成光源、圖像拍攝、CMOS 圖像檢測計算方法，不僅能節省成本，還明顯提高檢測結果的準確性和準確性。

1.2 基于智能手機的比色分析生物傳感器

基于紙張的微流控設備具有便攜性、低成本、色澤穩定且明顯等優點，逐漸成為診斷工具［14］。ONCESCU 等［15］提出了檢測生物標志物的平臺——智能卡（圖1B），其通過干試紙條進行酶促分解和染料顯色反應，再與預設標準曲線比較進而確定血液膽固醇濃度。同一研究人員還報告了一種由智能手機、附件、試紙條和應用組成的設備［16］，其通過檢測汗液中的PH 值變化，提示運動者何時補充水分。LEE 等［10］還開發了基于智能手機的高靈敏度比色平臺——vitaAID，通過基于金納米粒子（AuNPs）的免疫測定法對25-羥基-維生素D 進行定量。LI 等［17］使用智能手機成功定量了血樣中的葡萄糖，該方法的檢測限為21 μM。陸軍軍醫大學陳鳴教授團隊將紙基生物傳感器和智能手機設備相結合，開發了一種全血標本生化指標檢測的POCT 平臺［18］。這些研究表明通過紙基傳感器與智能手機相結合的設備，都表現出了高靈敏度、高性價比，為POC 檢測和診斷提供了平臺。

智能手機與微流控芯片相結合，為樣品分析提供更簡便的方法。例如其用于卵巢癌早期診斷生物標志物HE4 的定量測定［19］。MACHADO 等［20］提出了由毛細管微流體免疫分析與智能手機相結合以獲得比色信號的設備，從而使其成為一種低成本、快速分析半定量檢測方法。

已有研究證明附在智能手機上的光學機械配件iTube，可作為一種高度選擇性的食物過敏原比色檢測工具［21］。iTube 可檢測到花生、杏仁、雞蛋、面筋和榛子等食物過敏原。多個團隊開發了另一種基于智能手機的比色讀取器（SBCR）設備［22］，COMINA 等［23］同時將其應用于C 反應蛋白（CRP）的免疫測定。DUTTA 等［24］提出了一種能夠分析3 個靶標的智能手機比色平臺，能夠通過HSV 測量不同的生物分子。還有研究提出可通過智能手機分析食品中微量鈣的濃度［25］。以上研究表明，單獨的智能手機平臺體積小、成本低、多功能等優點極大地簡化了檢測系統，為POCT 技術提供了新的平臺。

1.3 基于智能手機的發光傳感器

使用智能手機檢測生物或化學發光信號的生物樣品分析也引起了人們的興趣。文獻報道了基于生物發光和特定酶反應的智能手機成像和定量模型，通過智能手機檢測到的生物發光或化學發光來確定血清總膽固醇和唾液總膽汁酸［26］。該研究團隊根據化學發光-側向免疫分析（LFIA）的原理測量唾液皮質醇含量［27］。同一研究團隊還嘗試使用智能手機測量活細胞中的生物發光［28］。還有文獻報道了一種化學發光系統，用于微通道毛細管流動測定（MCFA）平臺上（圖1C）檢測瘧疾生物標志物——惡性瘧原蟲組氨酸富集蛋白（Pf-HRP2）［29］，通過智能手機分析系統獲得的血清中RfHRP2 的檢測限（LOD）為8 ng/mL。

圖1 智能手機傳感器的分類

電化學發光是另一種將智能手機用作分析平臺的方法。2011 年設計了第一個基于紙張的微流電化學發光傳感器［30］。作者展示了該傳感器與智能手機結合用于測定2-二丁基氨基-乙醇（DBAE），其檢測的LOD 為250 μM。NIE 等［31］開發了一種帶有鋅摻雜的MoS2量子點（QDs）的電化學發光傳感器，通過智能手機APP 可以確定分析物的濃度。

光致發光指物質吸收光子或電磁波時重新發出光子的過程。熒光作為光致發光的一種形式，已被廣泛用作檢測分析物的基礎。例如COSKUN等［6］提出的白蛋白測試儀，通過智能手機定量尿液中的白蛋白，并且LOD 可以降至5 μg/mL，這對于診斷和監測腎臟疾病具有重大意義。有研究報道了智能手機通過小型免疫測定法檢測血液中的前列腺特異性抗原（PSA）［32］，此法檢測全血中PSA 的LOD 為0.08 ng/mL。此外，還有研究報道了用于檢測大腸桿菌O157∶H7 的生物傳感器［33］。

2 智能手機光譜學在生物樣品中的應用

由于智能手機的便攜性，基于智能手機的移動平臺越來越多地應用于樣品分析，大量研究表明，基于智能手機的傳感平臺將圖像的特征轉換為清晰、通俗易懂的結果反饋給用戶，用于篩查疾病以及監測人體健康，促進POCT 技術的發展。使用智能手機分析人的體液，例如血液、尿液、唾液、汗水和眼淚，是POCT 技術的應用重點。見表1。

表1 智能手機光譜學在生物樣品中的應用

2.1 血

2.1.1 全血 血液是最常見的包含多種疾病生物標志物的生物樣本之一。監測血液含量是重要的疾病診斷工作。但是，由于血液是不透明的復雜液體，其血液吸收和散射光的靈敏度受到影響。而它又包含一定濃度的離子、化學物質、蛋白質等在生物的生化功能中起重要作用。

文獻報道了一種智能手機成像平臺，可以對人類血液樣本中的細胞進行計數［34］，主要包括紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）和血紅蛋白（Hb）。熒光標記的細胞通過手機相機成像，應用程序用于處理數據并顯示測量結果。血樣中RBC 的密度為3×106/μL 至6×106/μL，WBC 的濃度為3×106/μL至6×106/μL。結果顯示，使用智能手機測量細胞數可以代替傳統的通過流式細胞術繁瑣的手動計數。已有研究開發了一種基于智能手機的POC 醫療系統，該系統可以檢測全血中的尿酸（UA）水平［35］，這些便攜式POC 設備適合非專業人士使用。

2.1.2 血清 血清中生物標志物的檢測可以預防和預測心血管疾病的發生。目前心力衰竭（HF）等心血管疾病的檢測方法主要依賴于大型、復雜和昂貴的設備，不適合隨時隨地預測疾病風險。因此，YOU 等［36］提出了一種上轉換側向熒光條（UC-LFS）平臺，用于HF 預后。該檢測主要分析與HF 發生相關的BNP 和ST2，檢測的LOD 分別為5 pg/mL 和1 ng/mL。血清中另一個重要生物標志物是蛋白質，但在未經處理的樣本中，蛋白質容易與其他成分發生非特異性結合，導致檢出率低。JOH 等［37］研究了一種免疫測定平臺，其使用智能手機讀取血清中的免疫球蛋白。通過這種方法測定的血清和全血中IL-6 的LOD 分別為6.3 pg/mL 和10.9 pg/mL。LIU 等［38］開發了一個基于智能手機的測試平臺來監控人血清或尿液中的LH 水平，該方法在1.0～83.3 mIU/mL 的線性范圍內檢測到LH。由于智能手機的低成本、易操作性和高效率，被認為是POCT 檢測的理想平臺。

2.2 唾液

唾液取樣是無創性的，而且比血液取樣更容易進行。監測唾液的含量可以區分出潛在的慢性疾病患者，診斷出患有傳染病的患者，并為公眾健康狀況的篩查提供依據。YEO 等［39］評估了使用智能手機檢測H5N1 的禽流感（AI）亞型的可行性。與上述的大多數系統相似，智能手機相機捕獲熒光，再通過APP 分析圖像，實現從熒光強度到數值的轉換。在另一項涉及唾液的研究中，開發了一種用于快速檢測口腔液中L-乳酸的整合裝置，其依靠乳酸氧化酶和過氧化氫酶的作用通過TMB顯色來表示L-乳酸的含量。該方法獲得的L-乳酸的LOD 為0.1 mM。RODA 等［26］開發了基于智能手機/紙張的傳感系統，該系統使用熱化學發光檢測唾液和血液樣品中的VPA，其檢測的LOD 分別為0.05 g/mL 和4 g/mL。唾液中的尿素通過小型的光學傳感器進行比色測定，通過這種方法獲得的尿素的LOD 為10.4 mg/dL［40］。

2.3 尿

有些疾病例如尿路感染，具有復發風險，并且在癥狀出現之前很難預防和診斷，因此尿液分析尤為重要。JALAL 等［41］提出了將智能手機與紙基微流控相結合定量尿液生物標志物的方法。該平臺簡化了尿液分析程序，減少試劑用量和與時間等因素的影響。

糖尿病試紙條以其操作簡便、準確性高和價格適中的優點而被廣泛用于尿糖的檢測，而糖尿病患者經常存在視力問題，使得他們不能準確區分試紙上的顏色變化。因此，WANG 等［42］人提出智能手機檢測尿糖的可視化過程，此法所得的LOD 為0.009 mg/mL。

3 結論與前景

綜上所述，傳統的實驗室光學儀器體積大、笨重、昂貴且操作相對復雜，智能手機在應急、資源有限的地區與之競爭能夠取得優勢。同時也存在著問題：①基于智能手機的光學生物傳感器因成本過高制約檢測系統的商業發展和實際應用。②大多數基于智能手機的系統都需要使用自定義應用程序（App）進行光信號處理，建立一個通用的應用程序是一個重大挑戰［43］。③血液仍然是疾病檢測的主要生物樣本，這種有創性的取樣方法對被采樣者來說壓力較大，因此，樣本的多樣性和檢測方法是制約智能手機生物傳感器發展的關鍵因素，需要為此做出更大的努力［44］。為了解決這些問題，我們在此提出幾種可能解決的辦法：一方面，研究人員可以進一步優化智能手機本身，這包括通過機器學習和人工智能進一步改善相機的成像特征和增強計算能力，以及開發更全面的數據處理軟件或應用程序［45］；此外，還可開發一種只需智能手機和一種通用型外置附件連接各種微流控芯片，實現一個平臺能夠分析多個分析物［46］。在成功應對當前的挑戰之后，基于智能手機的光學傳感器將在POCT 診斷中發揮更大的作用，并對醫學檢測技術的發展產生積極的影響。