利伐沙班及低分子肝素治療老年急性肺栓塞患者的效果及其對血流動力學水平及血管內皮功能的影響

楊金方，馮玲，鄭海靜

（鄭州市第七人民醫院 藥學部，河南 鄭州 450000）

急性肺栓塞多因右心或靜脈系統的血栓脫落后作為栓子隨血液到達肺，造成其肺動脈、分支等阻塞，而使肺循環發生障礙導致的一種呼吸內科綜合癥，其發病率可達0.2%左右，且隨年齡增大而上升，已成為心血管疾病中第3 大致死疾病［1］。該病無特異性癥狀表現，患者可無癥狀或表現為咳嗽、咯血、呼吸困難、胸痛及暈厥、胸痛等，嚴重者可因血流動力學失代償而表現為休克、低血壓等危及生命［2］，故臨床多通過抗凝、溶栓等手段來改善血流動力學來達到治療效果，其中華法林、低分子肝素鈉等抗凝藥物是該病指南推薦標準化用藥，但低分子肝素鈣使用時需對患者國際標準化率進行定期監測并及時調整劑量，華法林用藥后具有較大個體差異性，治療窗較窄，易受藥物及食物影響，且需對患者凝血功能密切監測，故其在自主神經功能和身體機能有所退化的老年患者中的使用受到限制［3］。利伐沙班可對外源性和內源性凝血有關途徑進行抑制從而達到抗血栓形成效果，且不需對凝血功能產生抑制，應用于老年患者可能更安全，故本研究試將其應用于急性肺栓塞老年患者，并觀察其對患者血管內皮功能和血流動力學水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經倫理委員會批準，選取2019 年1 月至2021 年2 月鄭州市第七人民醫院急性肺栓塞老年患者127 例。納入標準：①均結合肺動脈CT 造影及心臟彩超等診斷，符合急性肺栓塞有關指南［4］；②首次發病且非大面積梗死；③近期未接受抗凝、抗血管治療；④簽署知情同意書。排除標準：①合并活動性出血及凝血障礙者；②梗死嚴重需接受手術或溶栓治療者；③肺源性心臟病及合并重度感染者；④研究所用藥物禁忌證者等。采用隨機數字表法將研究對象分為試驗組和常規組。試驗組64 例，女29 例，男35 例；發病時長7～59 h，平均（26.43±10.56）h；年齡61～72 歲，平均（64.86±5.25）歲；肺栓塞嚴重程度分級（PESI）：Ⅲ級23 例，Ⅱ級27 例，Ⅰ級14 例。常規組63 例，女30 例，男33 例；發病時長6～60 h，平均（26.07±10.83）h；年齡62～70 歲，平均（64.02±5.17）歲；PESI 分級：Ⅲ級22 例，Ⅱ級27 例，Ⅰ級14 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后在抗感染、鎮痛、氧療劑、絕對臥床休息等干預和治療基礎上，常規組患者進行低分子肝素鈣（江蘇大同盟制藥有限公司，國藥準字H20163060）皮下注射100 u/kg，每12 h注射1 次，2 d 后加服華法林（北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20103600）2.5 mg/次，1 次/d，持續用藥5 d 后，參考國際標準化比值對患者給藥劑量進行調整，待該比值連續2 次到達2～3 后，繼續口服華法林，并停止使用低分子肝素鈣。試驗組患者低分子肝素鈣用量和用法與常規組相同，并在使用低分子肝素鈣2 d 后加服利伐沙班（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20193225）20 mg/次，1 次/d，連續用藥7 d 末停止低分子肝素鈣使用。2 組均治療滿3 個月。

1.3 觀察指標

①血流動力學水平。記錄各患者治療3 個月末及治療前心率（HR）、呼吸頻率、肺動脈嵌壓、動脈二氧化碳（CO2）分壓、氧（O2）分壓和血氧飽和度（SaO2）水平。②血管內皮功能。監測各患者治療前及治療3 個月末一氧化氮（NO）、血栓素B2（TXB2）、內皮素-1（ET-1）和可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平，均以酶聯免疫吸附法測定。③肺功能。治療治療3 個月末及治療前記錄各患者用力肺活量占預計值百分比（FVC%）、第1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）及第1 秒用力呼氣容積（FEV1）水平。④不良反應。記錄各患者發生的不良反應。

1.4 統計學方法

數據使用SPSS 23.0 軟件分析。計數資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前與治療3 個月末血流動力學水平比較

治療3 個月末試驗組O2分壓及SaO2均高于常規組，HR、CO2分壓和呼吸頻率均低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前與治療3 個月末血流動力學水平比較（）

表1 兩組患者治療前與治療3 個月末血流動力學水平比較（）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組患者治療前與治療3 個月末血管內皮功能比較

治療3 個月末試驗組NO 含量高于常規組，TXB2、ET-1 和sICAM-1 低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前與治療3 個月末血管內皮功能比較（）

表2 兩組患者治療前與治療3 個月末血管內皮功能比較（）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組患者治療前與治療3 個月末肺功能比較

治療3 個月末試驗組FVC%、FEV1%及FEV1 水平均高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前與治療3 個月末肺功能比較（ˉx±s）

2.4 兩組患者不良反應發生情況

試驗組出現牙齦出血、黏膜出血及頭暈各1 例，惡心2 例；常規組出現牙齦出血、黏膜出血各2 例，頭暈、惡心各3 例。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

急性肺栓塞的發生有較多誘因，其栓子主要以右心室、下腔靜脈和上腔靜脈、盆腔靜脈以及下肢深靜脈等為來源，隨循環進入肺部后形成阻塞，在血管內皮損傷、高凝狀態及血流淤阻等病理改變作用下而表現為咯血、胸痛、胸悶及呼吸困難等癥狀，若不及時治療，患者生命易受到威脅［5］。臨床治療急性肺栓塞的方法有介入治療、手術治療以及保守藥物治療等，而對于急性肺栓塞栓塞不嚴重的患者，多保守選用華法林聯合低分子肝素通過對纖維蛋白溶解體系進行調節從而達到溶栓、抗凝效果［6］，但有學者指出，華法林抗凝治療后，患者復發血栓的概率增加，且其用藥期間易受藥物和飲食影響而造成抗凝過度或不足的情況；此外其聯合低分子肝素進行治療時，需對患者的凝血功能密切監測，從而某種程度上限制了其臨床使用，而老年患者本身自主神經和血流動力學調節功能有限，加上身體機能的低下和基礎疾病的存在，其發生急性肺栓塞后的病死率更高，對用藥要求更嚴格，故尋求更為安全的適用于老年患者的治療方案成為臨床治療重點［7］。

利伐沙班可對Xa 因子進行直接、高選擇性抑制，阻斷內/外源性凝血過程和體內凝血級聯交匯點，達到延長凝血酶原時間以及凝血酶抑制效果，從而成為了深靜脈血栓防治的一線用藥。本研究中試驗組治療3 個月末O2分壓及SaO2均高于常規組，HR、CO2分壓和呼吸頻率均低于常規組（P＜0.05），提示老年急性肺阻塞患者應用利伐沙班和低分子肝素聯合治療可調節患者血氣、血流動力等指標。梁柳丹等［8］在一項對合并肺栓塞的肺癌晚期患者治療研究中應用低分子肝素聯合利伐沙班后，患者治療2 個月末超聲心動圖測得的血流動力學相關指標以及血氣指標均得到了明顯改善，分析為利伐沙班較華法林抗凝效果佳，且起效較快，可有效且迅速地使肺動脈嵌壓、血管阻力等有效降低，還可使患者右心能力增加，灌注到患者肺部和毛細血管的血流量增加，最終提升患者血氣和血流動力學水平，急性肺栓塞患者經利伐沙班和低分子肝素聯合治療后，患者凝血功能及腫瘤壞死因子-α、C 反應蛋白等炎癥因子水平均顯著改善，表明利伐沙班可下調急性肺栓塞患者炎癥和高凝狀態，促進血流狀態及心功能等的改善［9］。本研究中，試驗組治療3 個月末血管內皮功能顯示：NO 含量高于常規組，TXB2、ET-1和sICAM-1 低于常規組（P＜0.05），提示患者經利伐沙班結合低分子肝素治療后血管內皮功能得到明顯改善。可能是由于利伐沙班可對堿性成纖維細胞生長因子相關RNA 及ET-1 的表達過程產生抑制作用，還可對氧自由基產生拮抗，并且其還可抑制炎癥因子水平，進而對血管內皮受損的細胞產生保護、修復效果，相關血管內皮細胞因子水平得到改善［10］。本研究中，試驗組治療3 個月末患者FVC%、FEV1%及FEV1 均高于常規組（P＜0.05），表明患者肺功能得到有效提升，患者血流動力學、內皮功能以及血氣得到改善，進而促進患者肺功能的恢復和提高。

本研究結果顯示，試驗組出現牙齦出血、黏膜出血及頭暈各1 例，惡心2 例；常規組出現牙齦出血、黏膜出血各2 例，頭暈、惡心各3 例，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。提示利伐沙班聯合低分子肝素不會增加老年患者的不良反應發生率。此與利伐沙班高選擇性，高生物利用度，以及血藥水平不受性別、飲食等的影響，且具有可預測的藥效學，無需對凝血功能密切監測有關。

綜上所述，利伐沙班可對Xa 因子產生直接、高選擇性抑制，有效改善急性肺栓塞老年患者凝血功能和血氣指標，還可下調血管損傷有關因子水平，安全有效地提高患者肺功能。本研究所選患者均為無嚴重損傷的老年急性肺栓塞患者，但患者栓塞面積與其血液流動學水平和預后關系密切，且本研究未對患者中、遠期預后進行分析、對比，后期將對患者預后情況以及不同梗死程度患者治療效果進行分層對比，以為該藥在老年患者中的應用提供參考。