恩度聯(lián)合奈達鉑治療晚期食道癌臨床評價*

孟新源，湯旭山，李俊杰

（新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

胰島素樣生長因子-1（IGF-1）對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響較大，其通過與胰島素樣生長因子- 1 受體（IGF-1R）結(jié)合后促進腫瘤細胞惡性分裂增殖，并抑制腫瘤細胞的凋亡［1-2］。同時，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGFβ1）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）影響患者的細胞生物學行為，不僅促進血管內(nèi)皮細胞的分裂、增殖，還加快細胞的黏附，促進細胞浸潤［3］。恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）是我國自主創(chuàng)新藥物，可通過調(diào)控血清因子分泌量，抑制新生內(nèi)皮細胞遷移并加速其凋亡［4］。基于此，本研究中探討了恩度聯(lián)合奈達鉑化學藥物治療（簡稱化療）治療晚期食道癌的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：有可測量的腫瘤病灶，并符合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）腫瘤TNM 分期Ⅲb～Ⅳ期標準；預計生存時間> 6 個月，卡氏生活質(zhì)量（KPS）評分> 60 分；肝腎功能正常且無器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會研究批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：妊娠期或哺乳期；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；存在相關藥物過敏史。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019年3月至2020年6月確診的晚期食道癌患者96例，按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各48例。對照組患者男26例，女22例；年齡41～72歲，平均（52.46±6.71）歲。試驗組患者男25例，女23 例；年齡41～73 歲，平均（52.24 ± 6.82）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予注射用奈達鉑（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20030884，規(guī)格為每支10 mg）60 mg/m2靜脈滴注，每個療程1 次。試驗組患者加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度，山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088，規(guī)格為每支15 mg∶3 mL）15 mg，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL 靜脈滴注，對照組患者加用氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593，規(guī)格為每支10 mL∶0.25 g）120 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL 靜脈滴注。兩組患者均以連續(xù)7 d，停藥2 周，為1 個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采集患者治療前、治療2 個療程后的橈動脈血5 mL，5 000 r/min離心10 min，分離，得血清，置-20 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定血清中IFN-γ，TNF-α，TGF-β1水平；采用放射免疫法測定IGF-1水平。操作嚴格執(zhí)行說明書步驟；參照KPS評分法［5］評估患者健康狀況，滿分100分，得分越高表明生存質(zhì)量及體力狀況越好。

療效判定［6］：1）近期療效。完全緩解，臨床癥狀和生命體征穩(wěn)定，病灶完全消失，無腫瘤體征超過1個月；部分緩解，臨床癥狀和生命體征基本穩(wěn)定，病灶部分消失，1 個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定，生命體征改變，病灶大小無變化；惡化，出現(xiàn)新病灶或病灶變大。總有效=部分緩解+穩(wěn)定+完全緩解。2）遠期療效。隨訪記錄患者的1年生存率。

安全性：觀察患者治療期間肝功能損傷、惡心嘔吐、白細胞減少、腎功能損傷、血小板減少等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=48］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=48］

表2 兩組患者預后效果比較（n=48）Tab.2 Comparison of prognosis between the two groups（n=48）

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=48］Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=48］

表4 兩組患者血清因子水平比較（±s，n=48）Tab.4 Comparison of serum factor levels between the two groups（±s，n=48）

表4 兩組患者血清因子水平比較（±s，n=48）Tab.4 Comparison of serum factor levels between the two groups（±s，n=48）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；與對照組治療后比較，#P < 0.05。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05；Compared with those in the control group，#P < 0.05.

組別對照組試驗組IFN-γ（pg/L）治療前25.28±2.49 25.34±2.61治療后22.25±1.79*16.82±1.49*#TNF-α（pg/L）治療前31.28±3.44 31.39±3.52治療后29.82±2.84*25.39±2.73*#IL-6（pg/L）治療前35.18±4.38 36.04±4.63治療后53.29±5.18 39.71±4.24#TGF-β1（mg/L）治療前817.52±8.64 816.84±9.52治療后643.82±9.89*413.25±9.70*#IGF-1（μg/L）治療前282.54±9.28 279.65±10.54治療后165.31±10.37*106.52±10.45*#

3 討論

食道癌是食管上皮組織上發(fā)生惡性腫瘤，與長期吸煙、嗜飲烈酒、飲食過硬、過熱有關等因素有關［7］。大部分患者確診時已處于晚期，錯失了手術(shù)治療的最佳時機，臨床方案常采用化療治療方案。雖然單純化療能在短時間內(nèi)緩解患者的病情，但仍存在較高的復發(fā)率及局部未控制率［8］。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，新的化學治療藥物和臨床化療方案提出，改善了晚期食道癌患者的療效。化療藥物的使用會改變機體的血清因子水平，導致產(chǎn)生免疫抑制。在正常生理條件下，輔助性T 細胞（Th）1 細胞分泌IFN-γ、TNF-α 細胞因子，Th2 細胞分泌IL - 6 細胞因子，Th1/Th2 細胞保持動態(tài)平衡，當食道癌患者發(fā)生病變時，正常的免疫應答被破壞，進而影響血清IFN-γ，TNF-α，IL-6的分泌［9］。

奈達鉑進入細胞后，甘醇酸脂配基上的活性氧和鉑之間的鍵斷裂，鉑與水分子結(jié)合，形成離子型化合物。斷裂的甘醇酸酯基由于不穩(wěn)定性而被釋放，產(chǎn)生多種離子型化合物，與DNA 結(jié)合并抑制DNA 的復制和轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生抗癌活性［10］。恩度可通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞蛋白水解酶的活性及表皮血管內(nèi)皮生長因子的表達，發(fā)揮多靶點抗血管生成，間接起到使腫瘤細胞休眠的作用［11］。有研究證明，恩度與奈達鉑共同用藥具有協(xié)同作用［12］。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展受IGF-1 的影響較大，其通過與受體IGF - 1R 結(jié)合后促進腫瘤細胞惡性分裂增殖，并抑制腫瘤細胞的凋亡［13］。IGF - 1 刺激DNA 和RNA的合成，抑制細胞有絲分裂，尤其對骨骼肌細胞的生長及細胞的增殖具有重要作用。TGF-β1是一類多功能的細胞因子，參與機體的多種病理過程［14］。TGF-β1通過調(diào)控細胞周期、抑制細胞增殖及加速細胞凋亡等延緩細胞增殖速度。在食管癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤細胞會抑制血液供應而導致局部缺氧以及感染等因素，刺激IGF-1 和TGF-β1的大量表達，過量的IGF-1 可進一步刺激TGF - β1的合成，從而擴大或加速腫瘤新生血管的形成［15］。同時，IGF-1通過促進P38有絲分裂激活蛋白激酶和P125 局部黏附激酶的磷酸化，刺激內(nèi)皮細胞形態(tài)分化，誘導腫瘤細胞形成［16］。

本研究結(jié)果顯示，試驗組的總有效率明顯高于對照組。治療后，兩組患者的IFN - γ，TNF - α，TGF - β1及IGF-1 血清因子水平明顯降低，且試驗組明顯低于對照組，說明采用恩度聯(lián)合奈達鉑治療患者的免疫系統(tǒng)抑制情況較輕，恩度治療患者的淋巴細胞能修復損傷DNA，增強患者的免疫功能。隨訪1年后，試驗組患者的生存率和KPS 評分均明顯高于對照組。恩度聯(lián)合奈達鉑可有效抑制腫瘤細胞血管形成，阻斷其血液供應，進而影響其能量和物質(zhì)交換，可明顯改善療效。但由于隨訪時間較短，遠期療效還需進一步觀察。

綜上所述，恩度聯(lián)合奈達鉑治療晚期食道癌能改善患者血清因子水平，提高1年生存率。