臨床藥師參與1 例抗LGI 1 抗體相關(guān)性腦炎伴2 型糖尿病患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐*

張琳靜，王 磊，湯迎爽

（中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710054）

自身免疫性腦炎（AE）是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的、針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致的腦炎［1］，臨床表現(xiàn)為精神行為異常、認(rèn)知功能障礙和急性或亞急性發(fā)作的癲癇等［2］。目前，AE 占腦炎的10%～20%，其中抗N- 甲基-D- 天門冬氨酸受體（NMDAR）腦炎約占AE 的80%，其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 蛋白（LGI 1）抗體相關(guān)性腦炎與抗1 -氨基丁酸B 型受體（GABABR）抗體相關(guān)性腦炎等［3］。我院臨床藥師參與1 例抗LGI 1 抗體相關(guān)性腦炎伴2 型糖尿病患者用藥方案的制訂及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，取得較好效果，為臨床應(yīng)對此類難治性病例提供了參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者自2個(gè)多月前發(fā)病以來，出現(xiàn)短暫意識喪失伴抽搐、精神差、食欲好、飲食增多，夜休欠佳，偶有小便失禁，大便如常，體質(zhì)量無明顯增減。于2020年6月20日轉(zhuǎn)入我院。

體格檢查：合作，體溫36.1 ℃，脈搏79次/分，呼吸19次/分，血壓70/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.72 kg/ m2。發(fā)育未見異常，正常面容，表情自如，精神狀態(tài)一般。余未見異常。

專科檢查：意識清楚，語言流利，應(yīng)答切題，自動(dòng)體位。近記憶力降低，思維力、理解力、定向力及計(jì)算力均未見明顯異常。右眼視力異常，指數(shù)/眼前，粗測左眼視力未見異常，粗測視野無缺損，眼底檢查未窺入；Rinne試驗(yàn)，氣導(dǎo)> 骨導(dǎo)，Weber 試驗(yàn)居中，Schwabach 試驗(yàn)未見異常；指鼻試驗(yàn)、指指試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)均協(xié)調(diào)準(zhǔn)確，Romberg 征檢查不能配合；軀干及四肢深淺感覺均未見異常；雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射、膝腱反射及跟腱反射均正常對稱，腹壁反射、提睪反射均正常存在，無髕陣攣及踝陣攣，雙側(cè)Hoffmann 征、Babinski 征、Chaddock 征、Oppenheim征、Gordon 征、Puusepp 征均陰性；頸軟、無抵抗，頦胸距2橫指，Kernig征、Brudzinski征陰性。

輔助檢查：頭顱核磁共振（MRI，2020年6月6日，本院）示雙側(cè)海馬信號異常，右側(cè)更顯著；雙側(cè)腦室周圍、半卵圓中心及雙側(cè)額頂葉皮層下腦白質(zhì)脫髓鞘改變，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)丘腦區(qū)陳舊性小面積腔隙性梗死，上述改變大致同前（2016 年3 月13 日，外院）；擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列未見異常高信號；右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈未見顯影，右側(cè)大腦中動(dòng)脈分支稀疏。腦動(dòng)脈硬化改變。垂體MRI（2020年6月8日，本院）平掃示垂體體積略小，信號未見明確異常；雙側(cè)腦室周圍、半卵圓中心及雙側(cè)額頂葉皮層下脫髓鞘改變。腦脊液（2020 年6 月8 日，本院）示微量白蛋白373.000 mg/ L，腦脊液免疫球蛋白G 46.200 mg/L，蛋白質(zhì)0.49 g/L，葡萄糖3.55 mmol/L，氯101.80 mmo/L，腦脊液常規(guī)及細(xì)胞學(xué)檢查未見異常。本次入院時(shí)空腹血糖（FBG）6.72 mmol/L。急查離子五項(xiàng)示：Na+128.0 mmol/ L（↓），Cl-90.8 mmol/ L（↓），總Ca2+2.08 mmol/L（↓）。

入院診斷：可疑AE；低鈉血癥；動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；2型糖尿病。

2 治療過程

追問病史，患者訴近日來出汗較多，當(dāng)日晨服苯磺酸氨氯地平片（1 片），考慮其血壓低系血容量不足及降壓藥所致，立即監(jiān)測心電生命體征，并給予補(bǔ)液升壓糾正電解質(zhì)紊亂后，血壓90/61 mmHg，繼續(xù)給予補(bǔ)液對癥治療。患者系老年男性，隱匿起病，亞急性病程，以性格改變、記憶力減退等精神癥狀為主，伴有癲癇發(fā)作，腦脊液蛋白水平升高、細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯異常，MRI可見明確雙側(cè)海馬病灶，7 個(gè)多月前患者勞累、感冒后有情緒低落及興趣改變，與本次發(fā)病可疑相關(guān)；6月21 日凝血功能全套示D- 二聚體12.36 mg/L（↑），血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物30.15 μg/mL（↑）；血脂6項(xiàng)+肌酶系列+ 離子6 項(xiàng)+ 血糖+ 肝功能12 項(xiàng)+ 腎功能4 項(xiàng)示天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）12 IU/L（↓），總蛋白53.6 g / L（↓），白蛋白31.0 g / L（↓），三酰甘油1.82 mmol / L（↑），肌酐56 μmol / L（↓），葡萄糖6.72 mmol/ L（↑），載脂蛋白A11.02 g/ L（↓），鈉136.6 mmol/ L（↓），超氧化物歧化酶109U/ mL（↓）。故在入院診斷基礎(chǔ)上新增低血壓、高血壓病2 級（極高危組）的診斷，暫予糾正電解質(zhì)紊亂、降糖、調(diào)脂、穩(wěn)斑、抗凝、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療。給予氯化鈉注射液500 mL、復(fù)方醋酸鈉林格注射液250 mL、葡萄糖氯化鈉注射液250 mL、羥乙基淀粉注射液500 mL 補(bǔ)液升壓，糾正電解質(zhì)紊亂；予口服阿卡波糖片（每次50 mg、每天3 次）調(diào)整血糖；給予吡拉西坦氯化鈉注射液、銀杏內(nèi)酯注射液靜脈滴注改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)；予口服阿托伐他汀鈣片20 mg（每晚1 次）、阿司匹林腸溶片100 mg（每天1次），調(diào)脂、穩(wěn)斑、抗凝。

6 月22 日至23 日，AE 抗體回報(bào)LGI 1 抗體1∶32 陽性。腦 敏 感 加 權(quán) 成 像（SWI，3.0 +）、腦 功 能 成 像（FLATR，3.0）示FLALR 序列右側(cè)海馬異常信號較前（2020 年6 月6 日）略減低，左側(cè)海馬異常信號基本同前，雙側(cè)腦室周圍、半卵圓中心及雙側(cè)額頂葉皮層下腦白質(zhì)脫髓鞘改變，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)丘腦區(qū)陳舊性小腔隙；SWI 序列示右側(cè)基底節(jié)區(qū)擴(kuò)張小靜脈，余未見異常。肝膽胰脾平掃、下腹平掃，全腹CT 平掃均未見異常；掃描所示雙肺下葉少許滲出，雙側(cè)胸膜略增厚。腹部立位平片示雙膈下未見游離氣體；腹部腸管內(nèi)積氣，腹部見幾個(gè)不典型小氣液平面。患者間斷腹痛，伴有停止排便排氣。給予口服乳果糖口服溶液（每次10 mL、每天3 次），治療便秘腹脹，調(diào)整阿卡波糖片單次用量為75 mg（次數(shù)不多），控制血糖。

6 月24 日至28 日，患者視頻腦電圖提示清醒期各導(dǎo)聯(lián)可見多量陣發(fā)性長程2.5～4 Hz α、θ 波活動(dòng)及節(jié)律（頭前部導(dǎo)聯(lián)顯著），并清醒及睡眠期左側(cè)額、中央、中線額導(dǎo)偶見少量單發(fā)尖波、尖慢復(fù)合波；AE抗體LGI 1抗體1∶32 陽性，抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎診斷明確。給予靜注人免疫球蛋白pH4（IVIg）22.5 g，分5 d靜脈滴注治療后，癥狀好轉(zhuǎn)。

6月29日至7月3日，患者一般情況好，家屬訴急躁易怒較前明顯好轉(zhuǎn)。使用IVIg 5 d 后，給予口服醋酸潑尼松片（每次30 mg、每天1次）繼續(xù)治療。使用激素過程中予口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（每次20 mg、每天1次），口服，鈣爾奇D 600 片（每次600 mg、每天1 次），氧化鉀緩釋片（每次1.0 g、每天2 次），以補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、保護(hù)胃黏膜。在使用激素期間，患者血糖波動(dòng)明顯，6月29日早晨7：00 FBG 6.6 mmol/L，予口服醋酸潑尼松片（每次30 mg、每天1 次），午餐前血糖（FGBL）、午餐后2 h 血糖（2 hPGAL）、晚餐前血糖（PGBD）、晚餐后2 h 血糖（2 hPGAD）、睡前血糖（BTPG）分別為8.7，27.2，21.7，24.4，19.8 mmol/L。臨床藥師會診分析，患者服用潑尼松片后未及時(shí)調(diào)整降糖藥的品種及劑量，導(dǎo)致血糖大幅波動(dòng)。臨床藥師會診建議方案為，餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素［三餐前門冬胰島素注射液4U、6U、6U（短效）+睡前甘精胰島素注射液14U（長效）］，門冬胰島素注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字S20153001，批號2020061792，規(guī)格為每支3 mL∶300 單位），甘精胰島素注射液（賽諾菲< 北京> 制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140052，規(guī)格為每支3 mL∶300 單位，批號ABJA022），繼續(xù)監(jiān)測血糖譜變化特點(diǎn)以調(diào)整胰島素用量。6月29日晚10：00血糖監(jiān)測后，開始使用胰島素。胰島素使用前后血糖變化見表1。堅(jiān)持嚴(yán)格的糖尿病飲食，繼續(xù)監(jiān)測血糖。針對該患者的急躁易怒，焦慮抑郁，予口服利培酮片（每次0.5 mg、每天2 次）對癥治療。體格檢查合作，神清語利，對答切題，計(jì)算力減低，右眼視力異常，指數(shù)/眼前，四肢肌力及肌張力正常，共濟(jì)檢查陰性，Romberg 征陰性，深淺感覺均未見異常，雙側(cè)腱反射均正常、對稱，雙側(cè)病理征、腦膜刺激征陰性。患者診斷明確，病情較前明顯好轉(zhuǎn)，醫(yī)師檢查后給予辦理出院。出院后治療方案，口服醋酸潑尼松片（每次30 mg、每天1 次，每2 周減5 mg）；雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（每次20 mg、每天1 次），鈣爾奇D600片（每次1 200 mg、每天1次），氧化鉀緩釋片（每次1.0 g、每天2 次），此3 種藥均隨激素停用；口服阿卡波糖片（每次75 mg、每天3 次），利培酮片（每次0.50 mg、每天2次），鹽酸二甲雙胍片（每次250 mg、每天3次），門冬胰島素注射液4 U、8 U、7 U（三餐前）皮下注射，甘精胰島素注射液睡前16 U 皮下注射；繼續(xù)監(jiān)測FBG、餐后血糖，在醋酸潑尼松片減停時(shí)定時(shí)復(fù)診。抗LGI 1 抗體相關(guān)性腦炎伴2型糖尿病藥物治療劑量及療程見表2。

表1 胰島素使用前后血糖變化（mmol/L）Tab.1 Changes of blood glucose before and after insulin use（mmol/L）

表2 患者住院期間用藥方案Tab.2 Medication plan during hospitalization

3 討論

3.1 抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎的治療方案

抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎多見于中老年患者，男性多于女性。《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》中一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、IVIg 和血漿交換。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究［4］并結(jié)合患者實(shí)際情況，臨床藥師建議初步用藥方案為IVIg+糖皮質(zhì)激素，臨床醫(yī)師采納，給予連續(xù)IVIg 22.5 g 靜脈滴注5 d，患者癥狀好轉(zhuǎn)，表明治療有效，經(jīng)臨床藥師對病情再評估，后續(xù)給予激素治療。依據(jù)《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中［5］規(guī)定的激素給藥劑量：中等劑量（按醋酸潑尼松計(jì)算）0.5～1.0 mg/（kg·d），該患者體質(zhì)量65 kg，醋酸潑尼松劑量應(yīng)為32.5～65.0 mg/ d；考慮該患者同時(shí)伴2 型糖尿病，臨床藥師建議口服醋酸潑尼松片30 mg/ d 維持治療，在使用激素過程中給予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊、鈣爾奇D600 片、氧化鉀緩釋片，進(jìn)行補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀，保護(hù)胃黏膜，臨床醫(yī)師采納。綜上，本例抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎的藥物治療方案合理，患者治療有效，癥狀較前明顯改善。

3.2 潑尼松致高血糖的降糖方案

糖尿病患者服用糖皮質(zhì)激素后可加重胰島素抵抗效應(yīng)，導(dǎo)致高血糖。由于口服降糖藥的降糖效果有限，起效慢，治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖有效性有限，該患者使用糖皮質(zhì)激素后血糖>11.1 mmol/L，胰島素是首選藥物［6］，國內(nèi)外指南均建議口服降糖藥和起始胰島素的聯(lián)合治療［7-8］。對于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的糖尿病患者，相關(guān)胰島素治療方案和使用劑量的研究較少，臨床藥師查閱文獻(xiàn)［9-10］并結(jié)合患者的血糖變化情況，建議新診斷2 型糖尿病伴明顯高血糖患者采用餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素。《非重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中住院患者的高血糖管理：內(nèi)分泌學(xué)會臨床實(shí)踐指南》［11］、《成人2 型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國專家指導(dǎo)建議（2020 版）》［9］推薦，住院患者糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖胰島素起始劑量為0.3～0.5 U/（kg·d）。有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用潑尼松的糖尿病患者血糖升高比非糖尿病人群更嚴(yán)重，峰值以午餐后最高，晚餐后次之［12］，該患者的血糖變化與文獻(xiàn)報(bào)道相符。臨床藥師建議起始胰島素給予門冬胰島素和甘精胰島素，并根據(jù)血糖水平調(diào)整，甘精胰島素注射液先調(diào)整為15 U，再調(diào)整為16 U，門冬胰島素注射液劑量早餐前不變，午餐前、晚餐前分別調(diào)為8，7 U 皮下注射，后加服鹽酸二甲雙胍片（每次250 mg、每天3 次；因二甲雙胍、阿卡波糖的應(yīng)用有利于減少胰島素用量與血糖波動(dòng)［13］），臨床醫(yī)師采納建議。根據(jù)指南應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的糖尿病患者，一般血糖控制的目標(biāo)為餐前血糖<7.0 mmol/L，餐后血糖<10 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）<7%，該患者血糖已能達(dá)標(biāo)。

3.3 伴焦慮抑郁的治療方案

該患者住院期間急躁易怒，焦慮抑郁，可能加重糖尿病病情。改善糖尿病患者的抑郁、焦慮情緒，不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量，也有助于糖尿病的控制［14］。臨床藥師建議給予利培酮片對癥治療，臨床醫(yī)師采納建議，患者焦慮抑郁較前明顯改善。

3.4 藥品不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)

使用醋酸潑尼松治療期間，患者夜間興奮、失眠，臨床藥師經(jīng)詢問發(fā)現(xiàn)患者服用醋酸潑尼松片時(shí)間為上午11：00，醋酸潑尼松有興奮、失眠等藥品不良反應(yīng)，且糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時(shí)含量最低，清晨時(shí)含量最高的特點(diǎn)，建議患者改為早晨7：00一次性口服［12，15］。患者改變用藥時(shí)間后，睡眠明顯改善。

3.5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)

本例患者病情復(fù)雜，若控制不好，病情進(jìn)展快，將危及生命。特別是其為2 型糖尿病患者，臨床應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素。但該患者診斷為抗LGI 1 抗體相關(guān)性腦炎，必須使用IVIg + 糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫治療，在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，應(yīng)合理調(diào)整抗糖尿病藥的品種及劑量，且主要調(diào)整午餐前和晚餐前的胰島素劑量，通過對患者用藥前臨床狀況和高血糖程度的評估選用胰島素治療方案，根據(jù)血糖值隨時(shí)調(diào)整降糖方案，減少血糖波動(dòng)及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

臨床藥師深入臨床，從多個(gè)角度考慮如何及時(shí)準(zhǔn)確地制訂和調(diào)整抗LGI 1抗體相關(guān)性腦炎伴2型糖尿病的治療方案，并評估患者需使用藥物的劑量、療程及藥品不良反應(yīng)，協(xié)助醫(yī)師制訂患者用藥方案并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有助于確保治療方案安全有效，最大限度地降低并發(fā)癥及藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使患者受益。