枸櫞酸咖啡因對腦損傷早產兒的影響

許鈺枚

目前，臨床上早產兒的生存率隨著新生兒生命支持的提高而升高，但由于早產兒大腦會受到氧化應激及自由基所致的損傷，使患兒的語言及運動功能發生不同程度的障礙，對社會及家庭造成了巨大的經濟負擔[1]。因此，及早地對腦損傷早產兒進行有效的干預具有重要的意義。在早產兒呼吸暫停的治療過程中常選擇咖啡因，其是一種非選擇性腺苷受體阻滯劑。既往研究認為，咖啡因在早產兒無神經系統障礙者中能一定程度上提高其存活率，作用機制與抗氧化及抗炎有關[2]。為進一步探討枸櫞酸咖啡因對腦損傷早產兒的影響，本文進行了以下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月-2021年5月陽江市人民醫院收治的88例腦損傷早產兒。納入標準：（1）符合文獻[3]《早產兒腦損傷診斷與防治專家共識》中有關早產兒腦損傷的診斷標準；（2）胎齡＜34周；（3）出現呼吸暫停；（4）對本研究所需藥物無過敏。排除標準：（1）圍生期合并重度窒息史；（2）復雜型先天性心臟病；（3）生命體征不穩定；（4）合并顱內出血；（5）先天性顱腦畸形。依據隨機數表法將患兒分為對照組及觀察組，各44例。對照組男24例，女 20例；日齡2～6 d，平均（4.65±1.02）d；體重1.09～2.01 kg， 平 均（1.41±0.32）kg； 胎 齡 29～32周，平均（30.25±1.55）周。觀察組男26例，女18例；日齡 2～6 d，平均（4.69±0.98）d；體重1.10～2.04 kg， 平 均（1.43±0.29）kg； 胎 齡 29～32周，平均（30.27±1.56）周。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究均經本院倫理委員會批準，患兒監護人均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予一般治療，包括吸氧、心肺復蘇，維持機體各器官正常血流灌注及內環境的穩定；消除腦水腫，降低顱內壓及驚厥發生的可能性。對照組給予氨茶堿（天津金耀藥業有限公司；國藥準字 H12020884 ；規格：2 ml∶0.25 g）治療，首次劑量為 5 mg/kg，20 min 內微量泵泵入，12 h 后維持2 mg/kg進行治療，每隔12 h進行1次靜脈泵入，應用至呼吸暫停消失后7 d。觀察組給予枸櫞酸咖啡因注射液（意大利凱西制藥公司；國藥準字H20130109 ；規格：1 ml∶20 mg）進行治療，首次劑量為 20 mg/kg，30 min 靜脈泵入，24 h 后維持10 mg/kg進行治療，每隔24 h進行1次緩慢靜脈泵入（10 min），治療直至呼吸暫停消失后 7 d。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效 比較兩組療效。顯效指患兒治療后新生兒神經行為評分（NBNA）評分升高≥70%，意識恢復，肌張力、呼吸正常，有正常的原始神經反射；有效是指患兒治療后癥狀均有一定程度的改善，NBNA評分升高30%～69%；無效是指治療后患兒各項臨床癥狀均無明顯變化，NBNA評分升高＜30%[4]。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.2 血清學指標 兩組在治療前后分別抽取空腹靜脈血3 ml，通過離心操作，采集血清備用。使用Varioskan LUX 多功能酶標儀[賽默飛世爾科技（中國）有限公司]，根據酶聯免疫吸附法檢測患兒腎上腺素（E）、皮質醇（Cor）及神經烯醇化酶（NSE）水平，嚴格依照儀器及試劑盒說明書進行檢測操作。E正常水平為10～52 pg/L；Cor正常水平為 140～630 nmol/L；NSE 正常水平為 15.7～17.0 ng/ml。

1.3.3 臨床體征恢復時間及住院時間 參考新生兒神經行為（NBNA）評分比較兩組臨床體征恢復時間，臨床體征包括反射、肌張力、意識、表達[2]。

1.3.4 不良反應發生情況 治療后，比較兩組不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、低血壓、皮疹、驚厥等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據處理。E、Cor及NSE等計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；臨床療效、覓食吸吮反射情況等計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的臨床總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清指標比較

治療前，兩組E、Cor、NSE水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組E、Cor、NSE水平均較治療前降低，且觀察組E、Cor、NSE水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清指標比較（±s）

表2 兩組治療前后血清指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 E（pg/L）Cor（ng/ml）NSE（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=44） 59.45±9.26 20.43±5.11* 778.56±122.34 103.52±10.37* 68.36±5.98 16.25±3.02*對照組（n=44） 59.49±9.23 25.69±5.17* 774.98±121.36 125.36±17.62* 68.39±6.01 21.93±4.76*t值 0.020 4.800 0.138 7.085 0.024 6.684 P值 0.984 ＜0.001 0.891 ＜0.001 0.981 ＜0.001

2.3 兩組臨床體征恢復時間及住院時間比較

觀察組治療后臨床體征恢復時間早于對照組，住院時間短于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床體征恢復時間及住院時間比較[d，（±s）]

表3 兩組臨床體征恢復時間及住院時間比較[d，（±s）]

組別 意識恢復時間 肌張力恢復時間 反射恢復時間 住院時間觀察組（n=44） 4.45±1.02 7.61±1.04 5.06±1.14 21.54±3.16對照組（n=44） 6.31±1.24 9.04±2.37 7.69±2.03 29.62±3.79 t值 7.415 7.331 7.296 7.925 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

早產兒已成為我國重要的社會問題之一，而早產兒發生殘疾的主要原因包括早產兒腦病。早產兒由于在母體的生長發育時間較短，其肺部組織、胸廓等發育不完善，肺部功能的不足，導致在出生后易發生呼吸功能衰竭等情況。在呼吸衰竭發生后，因肺部無法進行正常的氣體交換而使體內的二氧化碳濃度相對升高，從而造成患兒腦部組織缺氧，出現腦部組織的功能性損傷，影響患兒生命健康[5]。因此，給予腦損傷早產兒早期有效的治療干預在臨床中具有重要的價值。

嬰兒在子宮內的最后3個月是髓鞘化發育的重要階段，也是大腦發育的關鍵時期，神經系統后遺癥在這個時間段內會因任何問題而加大其發生率，因此對于早產兒而言，該時期也是神經發育的一個高危狀態[6-7]。其原因可能與早產兒的中樞神經系統不成熟及無法維持機體內環境的穩定狀態有關。枸櫞酸咖啡因在呼吸暫停的治療中較為常用，相關研究發現，其對神經系統具有一定的影響[8]。既往研究中發現，腦損傷會破壞新生兒的神經元細胞膜完整性，增加了NSE的釋放[9]。體內NSE水平的上升會增加氧自由基對神經組織的損傷情況，還會對神經元的線粒體等造成損害。機體Cor水平的上升會加快細胞的代謝、促進缺血性損傷程度，加快炎性因子的擴散速度，加重病情的發展情況。因此臨床上常使用NSE、Cor水平評估患兒的病情發展情況[10]。相關研究發現，機體處于安靜狀態時，腎上腺素分泌很少，但若機體處于緊急情況下，則會增加腎上腺素的分泌，以此提高機體的警覺性[11]。在本研究中發現，觀察組治療后E、Cor、NSE水平低于對照組（P＜0.05），數據提示，使用枸櫞酸咖啡因有利于改善患兒的腦損傷功能。分析其原因可能是由于枸櫞酸咖啡因主要是抑制了少突膠質細胞前體細胞的過早分化及腦屏障中的毛細血管滲漏情況，從而發揮對腦組織的保護作用；當機體處于缺氧及炎癥狀態下，早產兒腦組織腺苷水平會立即上升，腺苷通過對A1受體活化作用而改變少突膠質細胞的發育情況，導致早產兒的白質受損，而枸櫞酸咖啡因是一種腺苷受體拮抗劑，其能有效地抑制腺苷而對腦組織發揮保護作用[12]。在本研究中發現，觀察組臨床有效率優于對照組（P＜0.05），數據提示，枸櫞酸咖啡因能有效提高臨床療效，改善患兒的腦損傷情況。相關學者研究中發現，枸櫞酸咖啡因能有效改善早產兒顱腦損傷頭顱MRI、EEG結果，提高臨床療效，這與本研究結論相一致[13]。在本研究中發現，觀察組患兒治療后臨床體征恢復時間早于對照組，住院時間短于對照組（P＜0.05），兩組治療的不良反應發生情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），數據提示，枸櫞酸咖啡因能通過保護腦部神經功能而改善患兒的神經行為能力，且具有較高的安全性，縮短患兒的臨床癥狀恢復時間及住院時間。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因有利于提高腦損傷早產兒的臨床療效，改善血清學指標水平，縮短臨床體征恢復時間及住院時間。