肝細胞癌微血管侵犯的影響因素及其預測價值＊

李春蓉 劉金鳳 劉妙鳳 李佳紋 吳君榮 歐超

在GLOBOCAN 2020報道中，原發性肝癌是第三大癌癥死亡原因，約有90.6萬個新病例和83萬死亡病例[1]。廣西是我國肝癌的高發區，肝癌發病率和死亡率是癌癥之首[2]。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在顯微鏡下見到于內皮細胞覆襯的血管腔被癌細胞巢團侵犯，它反映了肝癌局部浸潤和遠處轉移能力的增強[3]。在文獻研究報道中，MVI被反復和明確地證明是影響肝癌患者腫瘤復發和降低總生存率的原因之一。MVI的診斷依賴手術切除標本的組織病理學檢查，而很多關鍵的治療方案在手術前做出，因此在術前評估是否MVI高風險患者是非常必要的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽外科2018年1月1日-2020年6月30日首次入院并進行肝癌根治術，術后病理確診為肝細胞癌的190例患者。納入標準：（1）均為初次確診為原發性肝癌；（2）臨床資料完整；（3）手術切緣陰性。排除標準：（1）術前進行腫瘤降級治療；（2）已經在外院進行肝切除術；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）合并嚴重感染、糖尿病、高血壓、冠心病、血液病。本研究已經通過單位倫理委員會審核，患者并已簽署知情同意書。病理醫生取材和診斷標準參考原發性肝癌規范化病理診斷指南2015版，筆者依據病理報告中對癌變組織有無發現肝癌MVI的描述，將其編制成MVI組（108例）和非MVI組（82例）。MVI組平均年齡（46.25±10.49）歲，非MVI組平均年齡（48.48±11.24）歲。

1.2 方法

采集兩組臨床資料，包括，（1）生理資料和相關史：性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、腫瘤家族史、腫瘤最大直徑（影像學）。（2）術前外周血液檢測結果：中性粒細胞/淋巴細胞比值（N/L）、紅細胞分布寬度（RDW-CV）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、血清鐵蛋白（SF）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、AST/ALT比值、糖類抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）。所有臨床資料均來自本院電子病例報告收集和管理。

1.3 統計學處理

所有資料數據使用IBM SPSS 23.0軟件進行分析，符合正態分布的數據以（±s）表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗，偏態分布的數據用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗，分類變量以率（%）表示，采用χ2檢驗，連續變量AFP被轉化為分類變量，采用單因素和多因素Logistic回歸分析肝癌MVI發生的獨立危險因素，繪制ROC曲線分析獨立危險因素指標的預測價值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝癌MVI發生的單因素分析

MVI組BMI低 于 非MVI組， 吸 煙 占 比、AFP≥400 ng/ml占比均高于非MVI組，腫瘤最大直徑大于非MVI組（P＜0.05），見表1。

表1 肝癌MVI發生的單因素分析

表1 （續）

表1 （續）

表1 （續）

2.2 肝癌MVI發生的多因素分析

多因素Logistic回歸分析表明腫瘤最大直徑是肝癌MVI發生的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 肝癌MVI發生的多因素分析

2.3 受試者工作曲線

以腫瘤最大直徑作為預測變量，MVI中的“有”作為結局變量，繪制受試者工作曲線圖，用曲線下面積評估預測效能，得到腫瘤最大直徑曲線下面積為 0.653（95%CI：0.574，0.732，P＜0.000 1），腫瘤最大直徑預測MVI最佳臨界值是7.35 cm，即術前影像學檢查若顯示腫瘤直徑＞7.35 cm時MVI存在的可能性大，其敏感度是0.843，特異度是0.488，見圖1。

圖1 受試者工作曲線

3 討論

肝癌是侵襲性非常強的腫瘤，主要以血行轉移為主。MVI是HCC高復發轉移的高危因素[4]。MVI的確診只能通過術后病理檢查。考慮到肝腫瘤組織活檢的固有風險和檢出率，并不推薦在術前細針穿刺進行病理檢查[5]。此外，由于樣本量小而不能反映腫瘤的異質性，也不能對MVI進行可靠的評價。筆者希望通過分析患者的臨床資料，包括術前的血液檢查，找出MVI的危險因素，預測是否存在MVI，有助于確定治療方案。

在筆者的研究中，在多因素Logistic分析，腫瘤最大直徑是肝癌MVI發生的獨立危險因素（P＜0.05）。繪制ROC曲線，得到腫瘤最大直徑曲線下面積為 0.653（95%CI：0.574，0.732，P＜0.000 1）。類似的，Hyun等[6]利用腫瘤大小預測MVI的ROC曲線下面積為0.685，其與MVI亦密切相關；在Deng等[7]的研究中，腫瘤大小是HCC MVI的獨立危險因素；胡月雷等[8]認為，MVI陽性患者的腫瘤直徑明顯高于MVI陰性患者的，本研究亦然。這些研究都說明，肝癌存在MVI與腫瘤最大直徑有很強的相關性。

吸煙引發的炎癥通過刺激促炎細胞因子的釋放機制在各種病理中起著中心作用[9]。長期吸煙被證明可誘導缺氧誘導因子-1a（HIF-1a）表達。HIF-1a的誘導與肝細胞癌的細胞增殖、腫瘤大小發展、淋巴結轉移和預后高度相關[10]。HIF-1a和VEGF在大多數肝腫瘤細胞中表達增加，HIF-1a和VEGF均與微血管密度增加和肝癌發生有關[11]。但尚無文獻報道吸煙與肝癌微血管侵犯的直接關系，對此有待進一步研究。

既往研究 AFP 是 MVI危險因素[8，12]。在 Wang等[13]的研究中，發現 AFP≥400 ng/ml是 MVI的潛在預測生物標志物。但是在本研究中AFP只是在單因素分析中有統計學意義而非獨立危險因素。AFP在肝癌診治中有局限性，在活動性肝炎中亦升高，而有的肝癌患者AFP為陰性。有報道稱在HCC患者中，BMI的增加與腫瘤內MVI發病率的增加相關[14]。但本研究得到與之相反的結果，在筆者的研究中，MVI組BMI為（21.53±2.65）kg/m2，非MVI組為（22.52±2.99）kg/m2，可能與有的患者分期比較晚，營養攝入不足有關。因此筆者認為，對于HCC患者，通過改善患者的營養狀態，有助于減少MVI的發生，而這需進一步的研究去證實。

本研究存在一些不足之處。這是一項回顧性分析，研究的病例樣本較小，樣本來源為單個中心，可能存在偏倚。因此針對BMI、AFP、腫瘤直徑、吸煙史有待進一步研究證明及確定其高靈敏的預測值。筆者也得到啟示，癌癥預防策略應關注生活方式的改變，開展煙草干預，健康飲食，保持良好的體重，避免過輕或過重。