3D打印口含器聯合重組人表皮生長因子在頭頸部惡性腫瘤放療患者口咽黏膜損傷中的應用＊

李欣 胡春燕 孫明賀 高媛

目前，頭頸部腫瘤發病率較高并且呈逐年上升趨勢，由于缺乏早期及中期臨床癥狀，患者就醫時間往往較晚，導致失去手術治療機會[1]。因此，放療作為頭頸部腫瘤治療的有效手段，其會在治療過程中有可能導致一些并發癥的發生，其中就包括口腔黏膜損傷[2-3]。既往的臨床護理實踐中，筆者發現嚴重的口腔黏膜損傷會導致患者口腔內疼痛，進食困難等，嚴重者甚至在放療過程中發生營養不良，甚至放棄治療，因此不可避免導致患者的生存質量受到一定影響[4-5]。目前研究發現約80%的惡性腫瘤患者存在不同程度的營養不良，發生口腔黏膜損傷的患者由于進食時發生疼痛進而發生營養不良的概率更大[6]。因此，迫切需要臨床中更好的護理以改善放療所導致的口腔黏膜損傷。

重組人表皮生長因子是一種機體內源性的生長因子，可以通過加速靶細胞周期進程從而在體外體內促進創面表皮細胞分裂和增殖[7]。重組人表皮生長因子能促進放療導致的口腔黏膜損傷愈合，在創面修復過程中發揮重要作用[8]。目前該藥已經在臨床上廣泛應用于各種創面的治療，但由于其對較大創面治療效果不佳，并且長期應用增加患者經濟負擔，因此，臨床急需尋找更有效辦法[9]。此前，筆者利用3D打印技術制作的個體化口含器能夠有效緩解口腔黏膜損傷，并改善由此導致的體重下降。并且口含器制作價格低廉，易于臨床推廣，能夠起到較好的預防作用[10]。因此，本研究應用重組人表皮生長因子聯合3D打印口含器預防并治療因放療導致的口腔黏膜反應，旨在改善口腔黏膜損傷，提高因放療所造成的口腔黏膜損傷患者的臨床效果及生存質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2019年12月80例在哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院頭頸放療科治療的頭頸部惡性腫瘤患者。納入標準：經病理診斷為頭頸部惡性腫瘤；臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；放療前檢查無明顯口腔黏膜損傷；無法手術或再手術并同意進行放療，一般情況可（KPS≥60分）并且重要臟器可耐受放療；病變直徑＜7 cm；既往未接受過放療。排除標準：既往進行過口腔手術。隨機將其分為單藥組（n=40）和聯合組（n=40）。兩組臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。患者均簽署知情同意書，并經本院倫理委員會審核批準進行。

表1 兩組臨床資料比較[例（%）]

表1 （續）

1.2 方法

放療期間兩組均給予重組人表皮生長因子（深圳市華生元基因工程發展有限公司，國藥準字S20010038） 治 療， 用 量 4 000 IU/（10×10）cm2，1次/d。在頭頸部放療期間，聯合組應用3D打印口含器，單藥組則不使用口含器（圖1），放療劑量及聯合化療方案同文獻[10]。3D口含器設計根據患者口腔大小及特點進行個體化設計，保證口含器的長度和直徑能滿足與口唇充分咬合，舒適無惡心癥狀，并保證舌體位于口含器下方。口含器制作材料為聚乳酸（PLA），是可再生的植物資源所提取的淀粉原料，采用3D打印技術制成[10]。

圖1 3D打印口含器示意圖

兩組均給予常規口腔護理，（1）評估及飲食干預：評估患者口腔黏膜損傷程度、飲食習慣、體重等，綜合制定患者的飲食方案。指導患者對黏膜損傷的認識，勸導患者戒煙、戒酒，避免吃辛辣刺激性食物、鼓勵患者適度補充高維生素食物。（2）心理干預：針對患者可能出現的不同程度的焦慮情緒進行心理疏導，緩解負面情緒。（3）口腔清潔：指導患者避免張口呼吸，協助患者三餐后及睡前進行科學合理的口腔清潔，徹底清除食物殘渣。另外，在以上常規口腔護理方法基礎上，針對聯合組：指導口含器的正確使用方式：將口含器置于口中，固定舌體，上下齒將口含器咬住，口含器上下緣緊貼口唇。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）口腔黏膜損傷程度：比較兩組放療后口腔黏膜損傷情況，口腔黏膜放射性損傷分級（WHO標準）：0級為無異常；Ⅰ級為紅斑、充血、水腫、輕度疼痛；Ⅱ級為斑點狀潰瘍形成，進軟質飲食；Ⅲ級為潰瘍明顯，進流質飲食；Ⅳ級為口腔內多個較大面積潰瘍伴膿性分泌物，不能進食。（2）口腔黏膜疼痛緩解程度：對兩組進行放療后2、4、6個月的疼痛緩解程度（即VAS評分）進行評價。對疼痛緩解判定分為有效或無效。有效判定為放療后2、4、6個月疼痛明顯改善或消失或鎮痛藥物使用量減少50%以上。相反，如疼痛未改善或使用鎮痛藥物增加則判定為無效。（3）體重下降情況：比較兩組放療后體重下降情況，統計體重下降=0，體重下降＜2.5 kg，體重下降 2.5～5 kg，體重下降 ＞5 kg 的例數。（4）口腔黏膜損傷恢復時間：通過對患者黏膜損傷情況進行隨訪及觀察，從放療后6個月開始計算，比較兩組I+Ⅱ級、Ⅲ+Ⅳ級患者的平均口腔黏膜損傷恢復時間。

1.4 統計學處理

應用 SPSS 20.0 軟件和 Graphpad Prism 8.0 統計分析和制圖表，連續變量以（±s）表示，兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，分類變量以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組口腔黏膜損傷程度比較

放療后，聯合組口腔黏膜損傷程度顯著優于單藥組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組口腔黏膜損傷程度比較[例（%）]

2.2 兩組口腔黏膜疼痛緩解程度比較

放療后6個月聯合組有效率高于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組口腔黏膜疼痛緩解程度比較[例（%）]

2.3 兩組體重下降情況比較

聯合組放療后體重下降情況優于對照組（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組體重下降情況比較[例（%）]

2.4 兩組口腔黏膜損傷恢復時間比較

放療后，單藥組Ⅰ+Ⅱ級患者28例，Ⅲ+Ⅳ級患者12例，口腔黏膜損傷恢復時間分別為（16.95±3.90）、（23.33±2.66）d；聯合組Ⅰ+Ⅱ級患者32例，Ⅲ+Ⅳ級患者8例，口腔黏膜損傷恢復時間分別為（12.09±3.42）、（18.50±2.17）d，聯合組Ⅰ+Ⅱ級、Ⅲ+Ⅳ級患者口腔黏膜損傷恢復時間均短于單藥組（t=4.920 0、4.015 0，P＜0.000 1、P=0.000 6）。

3 討論

放療作為頭頸部腫瘤的有效治療手段能夠顯著控制腫瘤進展。放射性口腔黏膜炎是最常見的不良反應[11-13]。患者一旦發生口腔黏膜損傷，會出現黏膜充血、水腫并且常常伴有疼痛，嚴重者甚至需要使用止疼藥物緩解疼痛。部分患者因疼痛僅能進流食甚至拒絕進食，進一步導致患者出現營養缺乏，體重下降，最終影響患者繼續進行放射治療[14-15]。

重組人表皮生長因子在1974年被發現，其生物學效應廣泛。能夠促進表皮組織生長。表皮細胞膜上存在有表皮生長因子受體，表皮生長因子與其受體結合后，會導致細胞內一系列生理生化反應的發生，促使細胞內RNA、DNA及蛋白質的合成增加，最終促進表皮細胞增殖。因此，臨床上使用重組人表皮生長因子可以促進黏膜損傷的快速修復和愈合。

既往的研究主要集中在對患者進行健康教育[16]。例如對患者進行宣教，使患者充分認識疾病及放療過程中可能出現的副反應。指導患者學習防護知識。另外，進行優質的預防性護理也能夠在一定程度上緩解黏膜損傷癥狀或促進黏膜損傷恢復[17]。例如放療前積極治療原有口腔疾病，放療前后經常飲水、漱口，三餐后正確刷牙，保持良好的口腔衛生。在飲食護理方面合理攝入高蛋白、高維生素、高熱量的食物，避免使用刺激性較大的食物，例如辛辣、過冷、過熱及過于堅硬的食物。同時應盡量避免飲酒及吸煙[18]。以上的優質護理工作能加強患者及醫務人員對放療后黏膜損傷的關注，起到有效的預防作用。但是其治療作用較差，較大依賴患者的主觀能動性。

在筆者既往的研究中，利用3D打印技術制作符合患者口腔特點的個體化口含器，充分根據患者口腔特點量體裁衣，進行個體化設計[10]。制作口含器使用新型的生物降解材料-聚乳酸，由玉米提煉的淀粉制作而成。口含器的外形設計與口唇充分吻合，患者更為舒適。避免了既往口含器舒適度差，保護性弱的缺點。并且其制作成本低廉，制作流程簡單可行，可廣泛應用于臨床。并且，筆者之前的研究就已經證明，應用3D打印口含器能夠減輕頭頸部腫瘤患者口咽部放射性黏膜反應[10]。重組人表皮生長因子常用于黏膜損傷的治療，可促進黏膜恢復，是臨床常用藥物，但其效果有限。本次研究筆者將3D打印口含器和重組人表皮生長因子聯合使用，探討能否在重組人表皮生長因子治療的基礎上進一步預防和治療黏膜損傷，促進損傷恢復。通過筆者的研究發現，放療后，聯合組口腔黏膜損傷程度顯著優于單藥組（P＜0.05），放療后6個月聯合組有效率高于單藥組（P＜0.05），說明二者聯合應用能夠顯著降低黏膜損傷級別并且緩解黏膜損傷導致的疼痛。通過對患者放療前后的體重分析發現與聯合組放療后體重下降情況優于對照組（P＜0.05），無論單獨使用重組人表皮生長因子或二者聯合使用絕大多數患者出現放療后體重降低，但是與單藥組相比，聯合組可顯著改善放療后體重降低程度。

綜上所述，3D打印口含器聯合重組人表皮生長因子較單藥組可以有效緩解患者因黏膜損傷導致的疼痛，有助于縮短黏膜損傷恢復時間。本研究的結論可為放療所造成的口腔黏膜損傷患者提供新的治療思路。