血清Hcy和TPO-Ab水平對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者妊娠結局的影響

林啟航 黃振升 陳偉琪

亞臨床甲狀腺功能減退癥是臨床常見內分泌疾病，由甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所引起。此類患者甲狀腺激素水平正常，只有促甲狀腺激素升高，臨床無癥狀或僅有輕度癥狀，缺乏典型臨床表現，故而得名。本病是女性妊娠期常見合并癥，與女性妊娠期體內激素水平及自身抗體變化有關，由于起病隱匿，很容易發展為臨床甲狀腺功能減退癥，影響母體健康及胎兒正常生長發育，甚至造成不良結局，因此采取行之有效的手段干預孕婦亞臨床甲狀腺功能減退癥十分必要[1]。Hcy是半胱氨酸和蛋氨酸在人體代謝的重要中間產物，由甲硫氨酸轉基后生成，現代研究發現，血清Hcy高水平不僅可以增加心腦血管疾病發生風險，而且具有細胞毒性，會對母體和胎兒造成不良損害，威脅母嬰安全[2]。TPO-Ab是甲狀腺自身免疫抗體，由自身免疫系統保護甲狀腺產生防御反應所生成，會影響甲狀腺激素的合成，引起甲狀腺功能減退[3]。文章現以東莞市東部中心醫院近年收治妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者，探究血清Hcy與TPO-Ab對妊娠結局的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2020年1月-2021年5月于本院接受產前檢查并分娩的70例妊娠婦女為研究對象，（1）納入標準：①于本院建檔定期接受產前檢查并于本院分娩的妊娠女性；②單胎妊娠；③孕早期進行甲狀腺功能檢查，孕期持續甲狀腺功能檢測，臨床資料完整齊全；④試驗組符合文獻[4]《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（第2版）亞臨床甲狀腺功能減退相關標準，血清促甲狀腺激素3.0～10.0 mIU/L，游離甲 狀 腺素 11.5～22.7 pmol/L。（2）排除標準：①臨床甲狀腺功能減退癥，既往甲狀腺疾病及功能障礙史；②合并地方性甲狀腺腫、糖尿病、自身免疫性疾病、急慢性感染性疾病、惡性腫瘤；③嚴重心肝腎功能損害，包括心功能NYHA 2級及以上、肝功能Child B/C級、血肌酐＞178 μmol/L；④近期應用激素或免疫抑制劑；⑤有不良生活嗜好。依據孕期有、無合并亞臨床甲狀腺功能減退癥將患者分為試驗組（妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退）、對照組（甲狀腺功能正常的健康妊娠婦女）。試驗組35例，年齡22～34歲，平均（28.76±4.51）歲；體重指數（BMI）20.15～24.62 kg/m2，平均（22.87±1.94）kg/m2；初產婦26例，經產婦9例；既往孕次0～5次，平均（1.98±0.75）次；產次0～2次，平均（0.46±0.22）次；孕周11～16周，平均（12.52±1.83）周。對照組35例，年齡20～35歲，平均（28.43±4.82）歲；BMI 20.23～24.70 kg/m2，平均（22.65±2.03）kg/m2；初產婦27例，經產婦8例；既往孕次0～4次，平均（2.03±0.81）次；產次 0～2 次，平均（0.43±0.20）次；孕周11～15周，平均（12.60±1.79）周。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

清晨空腹（夜間禁食8 h以上）采集兩組孕婦肘靜脈血液樣本送檢實驗室，上機離心提取血清，測定Hcy與TPO-Ab水平。Hcy檢測采用深圳邁瑞全自動生化分析儀BS-2000M和北京華宇億康生物工程技術有限公司生產的同型半胱氨酸檢測試劑盒（酶循環法），TPO-Ab檢測采用深圳邁瑞全自動免疫分析儀，檢測嚴格遵照實驗室標準規程與試劑說明書操作步驟。比較兩組血清Hcy與TPO-Ab水平差異。Hcy正常參考值0～15 μmol/L，TPO-Ab正常參考值0～34 IU/ml，以在正常參考值范圍內為陰性，超出正常參考值范圍上限為陽性。

隨訪兩組至孕婦分娩，期間持續監測上述指標，動態評估兩組甲狀腺功能，比較觀察試驗組和對照組的妊娠結局，以及試驗組不同Hcy與TPO-Ab檢測結果患者的妊娠結局。妊娠結局評級參照《婦產科學》（第8版）和《兒科學》（第8版）相關標準，評價項目包括母體并發癥（流產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、早產、產后出血），胎兒/新生兒并發癥（生長受限、胎兒宮內窘迫、低體重兒）。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組血清Hcy與TPO-Ab水平比較

試驗組血清Hcy陽性率和血清TPO-Ab陽性率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。試驗組血清Hcy和血清TPO-Ab水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組血清Hcy與TPO-Ab陽性率比較[例（%）]

表2 兩組血清Hcy與TPO-Ab水平比較（±s）

表2 兩組血清Hcy與TPO-Ab水平比較（±s）

組別 H c y（μ m o l/L） T P O-A b（I U/m l）試驗組（n=3 5） 1 2.3 1±5.0 4 8 2.2 3±1 9.3 5對照組（n=3 5） 8.8 0±2.5 7 1 8.6 4±2 0.8 2 t值 3.6 7 1 2 0.3 1 5 P值 0.0 0 1 0.0 0 0

2.2 兩組妊娠結局比較

試驗組母體并發癥和胎兒/新生兒并發癥發生率與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 （續）

表3 兩組妊娠結局比較[例（%）]

2.3 試驗組不同Hcy患者的妊娠結局

試驗組Hcy陽性患者妊娠期高血壓疾病發生率高于Hcy陰性患者，差異有統計學意義（P＜0.05），其余母體并發癥和胎兒/新生兒并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 試驗組不同Hcy患者的妊娠結局比較[例（%）]

表4 （續）

2.4 試驗組不同TPO-Ab患者的妊娠結局

試驗組TPO-Ab陽性患者胎兒宮內窘迫發生率高于TPO-Ab陰性患者，差異有統計學意義（P＜0.05），其余母體并發癥和胎兒/新生兒并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 （續）

表5 試驗組不同TPO-Ab患者的妊娠結局比較[例（%）]

3 討論

女性機體的循環和代謝在妊娠期會出現一系列生理改變，包括性激素水平增加、碘需求量增加、血清甲狀腺激素結合球蛋白升高、甲狀腺體積代償性增大、腎臟碘清除率增高等，會增加女性妊娠期出現臨床和亞臨床甲狀腺功能減退的可能，根據文獻[5]報道女性妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的發病率達2%～3%。甲狀腺激素水平對妊娠的影響很大，充足的母體甲狀腺激素水平對于保證胎兒健康而言至關重要，孕婦亞臨床甲減會給母體、妊娠過程及胎兒發育帶來不良后果。有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退會降低女性生育能力，導致妊娠高血壓、胎盤剝離、自發流產等母體并發癥，另外也可能造成胎兒宮內窘迫、早產及神經系統發育異常等，影響新生兒智力及運動能力[6]。亞臨床甲狀腺功能減退如未經治療可能進展為臨床癥狀性甲狀腺功能減退，對母嬰危害更大，并可能導致心功能不全、血脂異常及不良心臟終點事件，加強飲食保健并予以個體化藥物治療十分必要。

Hcy是蛋氨酸循環脫甲基后的衍生物，其血清高水平可誘導產生過氧化氫及增加自由基活性，破壞血管內皮細胞，是臨床研究證實的動脈粥樣硬化與心腦血管事件的獨立危險因素。Hcy在體內的代謝與葉酸、維生素B6、維生素B12等多種營養素密切相關，女性妊娠期由于生理性變化，易出現高Hcy血癥，尤其見于妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者，主要機制為甲狀腺抗原介導免疫復合物性腎炎，造成腎功能受損，腎小球濾過率降低，引起血Hcy水平升高[7]。現代研究發現，高Hcy血癥會增加女性妊娠期高血壓疾病及血脂異常的發生風險，威脅母嬰安全[8-10]。本次臨床研究中，試驗組患者血清Hcy陽性率與血清水平均高于對照組，Hcy陽性患者妊娠期高血壓疾病發生率與陰性患者比較有統計學差異，與文獻[11]報道結論相符，提示高Hcy的孕婦更易發生妊娠期高血壓疾病，采取有效措施降低孕婦血Hcy水平十分必要。目前，臨床尚無專門治療高Hcy血癥的藥物，主要通過多食新鮮果蔬、減少動物蛋白攝入、限制甲硫氨酸的攝入、必要時補充所需維生素等方法干預，對于合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者，及時控制合并癥狀也是有效治療的重要手段。

TPO-Ab是針對甲狀腺過氧化酶產生的一種自身免疫性抗體，屬于甲狀腺一致性抗體，是甲狀腺自身免疫性疾病的重要血清標志物，可以與甲狀腺過氧化物酶結合并抑制其活性，從而影響甲狀腺激素合成及甲狀腺功能。現在研究發現，妊娠會激活母體免疫系統，免疫細胞浸潤甲狀腺會產生特異性TPO-Ab，引起甲狀腺損傷，TPO-Ab生成過多會引發甲狀腺功能減退。根據文獻[12]報道，女性妊娠期TPO-Ab陽性率在8%～15%，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者TPO-Ab陽性率更高，可達20%～40%。此類患者更易發生臨床甲狀腺功能減退，自然流產、早產、胎兒宮內窘迫、發育異常等不良妊娠結局的發生風險較一般孕婦更大，因此對于合并TPO-Ab陽性的妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的孕婦，臨床主張早期積極治療。本次臨床研究結果顯示，試驗組TPO-Ab陽性率34.29%，與文獻[13]報道妊娠合并亞臨床甲退患者的血TPO-Ab陽性率基本相符，患者母嬰并發癥發生率普遍高于TPOAb陰性患者，其中胎兒窘迫發生率有統計學差異，提示TPO-Ab陽性對妊娠結局存在不良影響。單純TPO-Ab陽性稱甲狀腺功能正常的抗體陽性，此類孕婦妊娠期需加強血清促甲狀腺激素檢測，如發現指標超出妊娠特異參考范圍，需予以甲狀腺激素替代治療，以避免影響妊娠，確保母嬰健康。

綜上，血清Hcy陽性與TPO-Ab陽性會對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者的妊娠結局產生不利影響，妊娠早期開展甲狀腺功能、Hcy與TPO-Ab篩查，及時診斷及干預，對降低母嬰并發癥具有積極作用。