十二指腸副乳頭插管置入胰管支架的安全性評價

李婕琳 劉天宇 張澍田 隗永秋 冀 明 李 鵬 王擁軍 吳詠冬

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病變北京重點實驗室，北京 100050)

內鏡下經十二指腸乳頭插管置入胰管支架主要用于急、慢性胰腺炎，胰管結石，胰腺腫瘤、胰瘺等胰腺疾病的治療[1]。胰管支架置入術具有并發癥發生率低、創傷小、治療效果顯著等優勢[2]。因為與十二指腸主乳頭(duodenal main papilla,DMP)相比，十二指腸副乳頭(duodenal accessory papilla,DAP)通常存在不同程度的退化，內鏡下發現率低，部分副乳頭開口不明顯，所以一般選擇經主乳頭插管治療胰腺疾病[3]。但部分患者存在乳頭或胰管的結構異常導致經主乳頭插管困難，而副乳頭插管作為重要補充手段一定程度上提高了內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)手術成功率。1986年，Telium[4]報道了經副乳頭插管行胰管造影的成功案例。此后，國內外相繼開展了經副乳頭插管的手術方式，但尚無研究對經副乳頭插管的安全性進行評價。本研究擬通過對比主、副乳頭插管置入胰管支架的術后并發癥發生率，評估副乳頭插管的安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2016年1月至2021年8月于首都醫科大學附屬北京友誼醫院行內鏡下胰管支架置入術的114例患者為研究對象。納入標準：首次就診年齡≥18歲；符合ERCP下胰管支架置入術的適應證(急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰管狹窄、胰管結石、胰腺腫瘤等)；手術過程及臨床資料完整；均簽署知情同意。排除標準：術中對膽管進行操作(如膽管支架置入、膽管取石等)；出院后失訪。根據術中行十二指腸主、副乳頭插管的選擇，將患者分為主乳頭組88例(DMP組)和副乳頭組26例(DAP組)。其中DMP組患者年齡中位數55歲，男女性別比為67∶21，DAP組年齡中位數54歲，男女性別比為比20∶6。

1.2 手術器械

術中器械采用十二指腸鏡(日本奧林巴斯TJF-260V)、十二指腸乳頭括約肌切開刀、導絲、根據胰管病變的部位而選擇適合口徑及長度的單豬尾胰管支架及胰管支架推送器,胰管支架根據術中抉擇可單支置入也可多枚置入，多選用7frx 7～15 cm的長度及口徑。

1.3 手術方法

術前對患者完善血常規、凝血功能、肝腎功能、心電圖及腹盆CT等檢查除外手術禁忌證。簽署ERCP手術知情同意書。患者取側俯臥位，對于麻醉風險高的高齡患者應用舒芬鎮痛、咪達唑侖注射液行鎮靜鎮痛的麻醉方式，對于多數患者行靜脈全射麻醉采用舒芬鎮痛、咪達唑侖鎮靜、丙泊酚誘導和維持的全身麻醉。經口進鏡至十二指腸降段找到十二指腸主乳頭或者副乳頭后，使用切開刀帶導絲進行主、副乳頭的胰管選擇性插管，插管成功后注射造影劑并行胰管造影，并根據胰管狹窄的位置、結石嵌頓的部位或者是胰漏所在部位，沿導絲置入不同長度的單支或者多枚胰管支架。部分患者置入胰管支架前行胰管括約肌切開改善胰液引流，便于胰管支架，尤其是多枚胰管支架的置入(圖1～5)。術后禁食水并監測患者血常規、肝腎功能、淀粉酶、脂肪酶等指標變化，必要時予患者抗感染、抑制胰酶分泌、抑制胃酸分泌等對癥治療。

圖1 十二指腸鏡下尋找副乳頭

圖2 切開刀帶導絲經副乳頭胰管插管

1.4 術后并發癥

診斷標準參考中國ERCP指南(2018版)[5]：(1)ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)：ERCP術后，血清淀粉酶以及脂肪酶高于3倍正常值上限并有上腹部疼痛等典型臨床表現，或經術后復查腹盆CT證實胰腺周圍炎性滲出。(2)出血：早期出血及遲發性出血——早期出血指在操作過程中及操作結束時出血，遲發型出血是指操作后數小時甚至數周發生的出血。(3)ERCP術中穿孔：①由內鏡鏡身引起的消化道管腔穿孔；②括約肌切開超過了胰管壁內部分，引起腹膜后瘺；③導絲胰管外穿刺或支架移位。(4)感染：術后出現發熱(體溫>37.3 ℃)且感染指標(中性粒細胞百分比、C反應蛋白、降鈣素原等)高于正常值。

圖3 經副乳頭胰管多枚支架置入

圖4 導絲進入胰管X線下胰管造影

圖5 X線下胰管多枚支架置入

1.5 統計學方法

所有數據均使用SPSS統計軟件26.0版進行分析，計數資料計算百分比，組間比較用Pearsonχ2檢驗或Fisher’s精確檢驗；非正態分布的連續變量以“中位數(四分位數間距)”表示，組間中位數比較進行Mann-WhitneyU檢驗。采用二分類Logistic回歸法分析術后并發癥的獨立危險因素。雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本特征

兩組患者的性別、年齡、既往病史(高血壓、肝硬化、糖尿病、冠心病、慢性胰腺炎)、ERCP手術史差異無統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 主乳頭組和副乳頭組基本情況比較

2.2 兩組患者術中操作及術后情況對比

兩組患者的術者、術中困難插管及置入胰管支架個數差異均無統計學意義(P>0.05)，但副乳頭組行經胰管括約肌切開術(endoscopic pancreatic sphincterotomy,EST)的比例(42.3%)高于主乳頭組(20.4%)，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者的術后并發癥發生率及術后住院天數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 主乳頭組和副乳頭組患者術中及術后情況對比

2.3 術后并發癥危險因素的二分類Logistic回歸分析

為了進一步驗證主、副乳頭插管方式對術后并發癥的影響，建立了二分類Logistic回歸模型。年齡、肝硬化、EST、困難插管是術后并發癥的獨立危險因素(P<0.05)，而副乳頭插管與術后并發癥無關聯(P=0.109)，詳見表3。

表3 術后并發癥危險因素的二分類Logistic回歸模型分析結果

3 討論

3.1 胰腺疾病的負擔

急性胰腺炎是一種較為常見的內科急腹癥，多種致病因素的作用導致胰酶在胰腺內部被異常激活，之后引起胰腺組織對自身臟器組織造成刺激和損傷，進一步導致全身多系統、多臟器功能受損。根據病情的輕重程度可分為輕、中、重度，其中重度急性胰腺炎存在較高致死風險。有一部分患者由于各種原因，比如外傷、手術以及常見的急性膽源性胰腺炎等原因造成了胰液外漏。對于這部分患者，因胰液漏出造成胰腺假性囊腫或者胰腺膿腫，導致腹脹等腹部壓迫癥狀，甚至壓迫膽管造成梗阻性黃疸等并發癥, 急性胰腺炎反復發作加重了胰腺炎的病情，使病情重癥化，甚至威脅生命，文獻[6]報道，急性重癥胰腺炎的病死率可達30%。

慢性胰腺炎是由胰腺實質和胰腺導管結構破壞所致的不可逆性纖維炎性反應病變，主要病因包括飲酒、膽道疾病及胰腺外傷等。胰腺炎性反應的重復發作導致廣泛的纖維化組織替代，引起慢性疼痛、胰腺外分泌和內分泌功能不全、生活質量降低和預期壽命縮短。慢性胰腺炎的發生率和患病率正在上升，而且尚無法治愈[7]。

正常生理情況下,胰腺細胞和胰管內腔中的胰石蛋白可通過螯合碳酸鈣的活性部位從而抑制鈣鹽結晶形成結石。但慢性胰腺炎患者胰腺細胞的結構和功能受損，胰石蛋白的合成分泌減少，同時胰管廣泛或局限性炎性反應、壞死、纖維化可造成胰液引流不暢，胰液中過飽和的碳酸鈣易析出沉淀，最終形成胰管結石[8]。胰管結石可加重胰管梗阻和損傷，進一步損害胰腺的內分泌功能。ERCP取石是胰管結石的一線治療手段，但結石較大、發生嵌頓、胰石位于分支胰管/胰尾部、存在胰管嚴重狹窄的病例取石仍然十分困難[5]。對于直徑>5 mm的胰管結石可以通過體外沖擊波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)來治療，2019年一項大樣本研究[9]顯示，ESWL術后仍有69%的患者需要行胰管支架置入，13.5%的患者出現了術后皮膚挫傷，5.3%的患者術后疼痛強度沒有降低，3.1%的患者術后出現了急性胰腺炎。

2016年胰腺癌被美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)列為第三大癌癥死亡原因[10]。絕大多數患者確診胰腺癌時已失去根治性手術切除的機會，預后較差。因劇烈的癌痛、黃疸等癥狀，患者生存質量較差，因此對胰腺癌患者的姑息性治療尤為重要。

3.2 胰腺疾病的治療現狀

對于急、慢性胰腺炎，胰管結石、胰瘺及胰腺腫瘤等胰腺疾病，盡快解除胰管梗阻、降低胰管內壓力、改善胰液引流對于緩解患者臨床癥狀、提高生活質量、延長生存時間有重要意義。目前，胰腺疾病的臨床治療方式包括藥物治療、內鏡下治療及外科手術治療等[11]。常規藥物治療的作用有鎮痛(如非甾體抗炎藥及阿片類藥物等)、抑制胰酶分泌(如生長抑素類似物等)、抑制胃酸分泌(如質子泵抑制劑)及抗感染等，但藥物治療方式不能從根本上解決胰腺疾病患者胰管梗阻或狹窄及胰液引流的問題。由于胰腺在腹腔中解剖位置深，毗鄰很多重要器官、血管和神經[12]，因此針對胰腺的外科手術操作難度大、手術時間長、術后并發癥多。而ERCP術中置入胰管支架作為目前胰管減壓引流最為有效的手段已經成為胰腺疾病的一線治療方式之一，但胰管支架置入術后仍存在并發癥(如胰管損傷、支架移位所致的穿孔，菌群移位相關術后感染等)的可能[13-15]，對胰管支架置入術的安全性評價是必要的。

3.3 主、副乳頭插管的對比

ERCP術中，副乳頭插管的難度明顯高于主乳頭插管，美國消化內鏡學會(American Society for Gastrointestinal Endoscopy,ASGE)將副乳頭插管及治療的難度級別列為第3級(該分級將內鏡操作難度分為1～4級，并建議內鏡醫師按難度等級進行學習和培訓)[16-19]。2011年一項回顧性研究[15]采用多因素Logistic回歸分析的方法對行ERCP治療患者的術后并發癥進行了風險因素評估，并提出副乳頭插管可能是PEP的顯著危險因素，但需要注意的是，該研究未將術者因素納入分析，而有研究[20-23]表明，有經驗的術者可以提高副乳頭插管的成功率，這無疑相對降低了術后并發癥的發生率。

對副乳頭插管的有效性和安全性評價，應充分考慮受術者經驗、插管方式、器械、患者解剖結構變異等多種因素的影響。簡單地把難度較大的副乳頭插管列為ERCP術后并發癥的危險因素不利于內鏡技術的發展和內鏡醫師的進步。

3.4 本研究局限性

本研究存在以下局限性：(1)本研究為回顧性研究，受限于病歷記錄和癥狀描述的主觀性，可能低估了術后并發癥的發病率，為了降低這一誤差，本研究對所有納入研究的患者進行了電話隨訪以獲得更加準確的病例資料。(2)本研究為單中心研究且樣本量較少，無法避免入院率偏倚和研究結果把握度降低的問題，但副乳頭插管的手術量本身較低，筆者會在后續的研究中在嚴格控制手術適應證的前提下，進一步擴充樣本量，以增加研究結果的可信度。

經副乳頭插管置入胰管支架可以擴大ERCP手術的治療范圍，是可行的手術方法。根據目前有限的數據，經主、副乳頭插管置入胰管支架術后并發癥沒有差異，但仍需更多的臨床手術病例支持以進一步驗證經十二指腸副乳頭插管的安全性和有效性。