血清IGF1、MMP9 水平與宮頸癌患者FIGO分期的關(guān)聯(lián)性及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)意義

馬俊賢，張俊偉，陳健，余娟娟，馬竹青

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471000）

宮頸癌為女性最常見的惡性腫瘤之一， 發(fā)病率僅次于乳腺癌， 在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率與死亡率居高不下， 且仍呈逐年上升趨勢(shì)， 對(duì)患者生活質(zhì)量、身體健康造成嚴(yán)重影響[1]。 尋找在腫瘤發(fā)展過程中的相關(guān)標(biāo)志物是宮頸癌防治的關(guān)鍵所在，可為臨床治療提供科學(xué)合理依據(jù)[2]。 近年來，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）在腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的研究中受到廣泛關(guān)注，可參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝過程，在腫瘤形成、進(jìn)展中具有重要作用[3]。 而基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）能降解細(xì)胞外基質(zhì)中重要成分，與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力相關(guān)， 在癌癥患者中表達(dá)明顯異常[4]。 但二者在宮頸癌中的表達(dá)水平、腫瘤形成及癌細(xì)胞增殖中的報(bào)道罕見。 本研究選取126 例我院診治宮頸癌患者， 旨在探討血清IGF1、MMP9水平與FIGO 分期的關(guān)聯(lián)性及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)意義。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選取126 例2018年10月至2019年9月期間于我院就診的宮頸癌患者，其中年齡39～78 歲，平均（61.57±8.13）歲；體質(zhì)量指數(shù)20.3～26.4 kg/m2，平均（23.63±0.85） kg/m2； 腫瘤直徑1.5～4.3 cm， 平均 （2.94±0.61）cm；浸潤(rùn)深度≤1/2 91 例，＞1/2 35 例；國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（FIGO）分期：Ⅰ期38 例，Ⅱ期33 例，Ⅲ期31 例，Ⅳ期24 例；其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38 例。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《宮頸癌診斷與治療指南(第四版)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；均經(jīng)臨床體征、病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)活檢、陰道鏡檢查等確診為宮頸癌；均為首次確診且未接受任何治療；依從性較好；均簽署知情同意書。 （2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并卵巢良惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合征、子宮肌瘤、 異位妊娠等其他生殖疾病； 合并循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙；合并其他惡性腫瘤；伴有精神疾病無法配合；全身感染性疾病。

1.3 方法 （1）血清IGF1、MMP9 水平測(cè)定：均采集治療前、治療后（術(shù)后3 個(gè)月、放化療3 個(gè)周期）空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL，經(jīng)離心半徑10 cm、3 000 r/min 離心10 min 后，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定。 （2）治療方法：宮頸癌早期患者給予宮頸癌根治術(shù)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)治療；宮頸癌中晚期患者給予同步放化療治療；并于治療后1年內(nèi)評(píng)估疾病進(jìn)展情況， 若腫瘤組織擴(kuò)大25%或出現(xiàn)新腫瘤組織則為疾病進(jìn)展。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較治療前不同F(xiàn)IGO 分期宮頸癌患者血清IGF1、MMP9 水平。 （2）治療前血清IGF1、MMP9 水平與FIGO 分期相關(guān)性分析。 （3）比較治療前、治療后血清IGF1、MMP9 水平。 （4）比較治療后無進(jìn)展、 進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平。（5）分析血清IGF1、MMP9 水平單獨(dú)、聯(lián)合對(duì)治療后1年病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析， 進(jìn)一步兩兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)， 兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)， 采用Spearman 進(jìn)行相關(guān)性分析； 采用受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic curve，ROC）曲線進(jìn)行預(yù)測(cè)效能分析，獲取曲線下面積（AUC）、置信區(qū)間、敏感度、特異度及cut-off 值，不同預(yù)測(cè)方案間曲線下面積比較采用DeLong 檢驗(yàn)，聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行Logistic 二元回歸擬合，返回預(yù)測(cè)概率logit(p)，將其作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前宮頸癌不同F(xiàn)IGO 分期血清IGF1、MMP9 水平 隨著宮頸癌患者FIGO 分期的提高，血清IGF1、MMP9 水平均呈逐漸升高趨勢(shì) （P＜0.05）。 見表1。

表1 治療前宮頸癌不同F(xiàn)IGO 分期血清IGF1、MMP9 水平比較（±s，ng/ml)

表1 治療前宮頸癌不同F(xiàn)IGO 分期血清IGF1、MMP9 水平比較（±s，ng/ml)

注： 與Ⅰ期比較，aP＜0.05； 與Ⅱ期比較，bP＜0.05； 與Ⅲ期比較，cP＜0.05。

組別Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期n IGF1 38 33 31 24 F P 142.59±15.98 175.82±19.57a 197.87±27.89ab 272.72±35.26abc 142.586＜0.001 MMP9 159.78±16.87 165.57±19.56a 178.85±21.32ab 189.03±23.57abc 12.757＜0.001

2.2 治療前血清IGF1、MMP9 水平與FIGO 分期的相關(guān)性 經(jīng)Spearman 相關(guān)性分析， 治療前宮頸癌患者血清IGF1、MMP9 水平與FIGO 分期呈正相關(guān)（r1=0.625，P1=0.024；r2=0.584，P2=0.039）。

2.3 治療前、 治療后血清IGF1、MMP9 水平 與治療前相比，治療后血清IGF1、MMP9 水平較低（P＜0.05）。 見表2。

表2 治療前、治療后血清IGF1、MMP9 水平比較(±s，ng/mL)

表2 治療前、治療后血清IGF1、MMP9 水平比較(±s，ng/mL)

組別治療前治療后IGF1 126 126 n t P 189.68±26.54 63.47±10.25 49.795＜0.001 MMP9 171.56±20.15 92.41±13.57 36.572＜0.001

2.4 治療后進(jìn)展、無進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平 所有患者治療后1年內(nèi)進(jìn)展21 例，無進(jìn)展105例； 與治療后無進(jìn)展患者相比， 進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平較高（P＜0.05）。 見表3。

表3 治療后進(jìn)展、無進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平比較(±s，ng/mL)

表3 治療后進(jìn)展、無進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平比較(±s，ng/mL)

組別進(jìn)展無進(jìn)展IGF1 21 105 n t P 102.36±18.69 55.69±6.97 19.814＜0.001 MMP9 136.59±16.57 83.57±8.54 21.599＜0.001

2.5 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)治療后1年宮頸癌患者病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值 根據(jù)宮頸癌患者治療后血清IGF1、MMP9 水平繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，IGF1、MMP9單獨(dú)檢測(cè)AUC 值分別為0.768、0.742，cut-off 值分別 為89.89 ng/mL、97.58 ng/mL； 將 血 清IGF1、MMP9 水平行Logistic 二元回歸擬合，返回預(yù)測(cè)概率Logit(P)作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量，獲取聯(lián)合預(yù)測(cè)病情進(jìn)展AUC 值0.839 高于IGF1、MMP9 單一檢測(cè)的0.768、0.742（P＜0.05）。 見表4。

表4 IGF1、MMP9 水平對(duì)病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

宮頸癌多由人乳頭瘤病毒（HPV）造成持續(xù)性感染所致， 在細(xì)胞學(xué)檢查正常的女性中HPV 感染率為10%～40%，與分娩次數(shù)、性行為等多種外界因素具有緊密聯(lián)系，且極易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，臨床應(yīng)尋找特異性標(biāo)志物，建立客觀病情監(jiān)測(cè)方案，指導(dǎo)臨床治療方案的制定，防止病情進(jìn)一步進(jìn)展[6-7]。

國(guó)外相關(guān)學(xué)者研究表明， 胰島素樣生長(zhǎng)因子在乳腺癌等癌癥疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用， 臨床可通過其水平變化進(jìn)行臨床診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后[8]。國(guó)內(nèi)劉曉偉等[9]報(bào)道顯示，IGF1 在乳腺癌組織中呈異常升高表達(dá)。 基于此，本研究對(duì)宮頸癌患者血清IGF1 水平進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示隨著FIGO分期的提高， 其血清IGF1 水平呈逐漸升高趨勢(shì)，且二者具有明確相關(guān)性。其中FIGO 分期是準(zhǔn)確評(píng)估宮頸癌病情程度及發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)， 有助于臨床病情評(píng)估，制定治療方案[10]。 IGF1 主要發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、增殖、分化作用，能結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體并激活下游信號(hào)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促使腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)，為腫瘤組織發(fā)生提供有利條件[11]；而在宮頸癌患者中，IGF1 可對(duì)子宮頸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及抑癌基因p53 的表達(dá)造成影響，增加HPV 引發(fā)宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)，且FIGO 分期越高，宮頸癌病情越嚴(yán)重，有望成為特異性血清學(xué)標(biāo)志物。 同時(shí)， 腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程較為復(fù)雜，需對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜進(jìn)行降解，主要由蛋白水解酶完成，其中包括MMP9。基于此，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者M(jìn)MP9 水平會(huì)隨著FIGO 分期升高逐漸提升，呈明顯正相關(guān)，與張瑞敏等[12]學(xué)者研究具有一致性。 針對(duì)上述研究結(jié)果進(jìn)行分析，MMP9 是由腫瘤組織與結(jié)締組織分泌，可對(duì)所有細(xì)胞外基質(zhì)成分進(jìn)行降解，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[13]；且MMP9 隨血液進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后， 對(duì)全身細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜均具有降解效果，從而有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，與臨床分期明顯相關(guān)。

另外，宮頸癌患者治療后病情逐漸緩解，血清IGF1、MMP9 水平會(huì)明顯降低， 且治療后療效較差的病情發(fā)生進(jìn)展患者血清因子水平高于無進(jìn)展患者， 表明上述2 個(gè)血清因子能從側(cè)面反映臨床治療效果，從而指導(dǎo)治療方案的調(diào)整，可作為指導(dǎo)宮頸癌病情程度、預(yù)后評(píng)估的新途徑。 為進(jìn)一步探究血清IGF1、MMP9 水平的檢測(cè)價(jià)值， 本研究通過ROC 曲線對(duì)預(yù)測(cè)宮頸癌病情進(jìn)展進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC 值高于IGF1、MMP9 單一檢測(cè)，提示聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)有較高價(jià)值，為臨床盡早制定治療方案提供依據(jù)，從而改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

綜上所述，宮頸癌患者血清IGF1、MMP9 水平呈高表達(dá)，且與FIGO 分期具有緊密聯(lián)系，臨床可通過聯(lián)合檢測(cè)對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行預(yù)測(cè)， 從而制定相應(yīng)治療方案，改善預(yù)后。