血清CTGF、IL-19 水平與增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性

張冬梅

（沈丘縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 周口 466300）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者常見的并發(fā)癥， 可造成患者視物模糊、視力下降，且隨著病程延長會進(jìn)展為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（Proliferative diabetic retinopathy，PDR）， 導(dǎo)致患者視力嚴(yán)重下降甚至有致盲風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，尋求可早期評估PDR 的指標(biāo)至關(guān)重要。血清結(jié)締組織生長因子 （Connective tissue growth factor，CTGF）為分泌性生長因子，可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、遷移、分化，與組織纖維環(huán)密切相關(guān)，與肺部、肝臟、心臟等多種組織器官纖維化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。 白細(xì)胞介素-19（Interleukin-19，IL-19）可以介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)新生血管的生成[3]。 推測血清CTGF、IL-19 與PDR 的發(fā)生可能有一定關(guān)系。基于此， 本研究主要探究血清CTGF、IL-19 與PDR 的相關(guān)性。 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析， 收集2019年8月至2021年8月就診于河南沈丘縣人民醫(yī)院的80 例PDR 患者的臨床資料，納入PDR 組；另收集同期就診于河南沈丘縣人民醫(yī)院的80 例非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變 （Non -proliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者臨床資料，納入NPDR 組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）DR 診斷符合《糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)視力檢查、眼底檢查及眼部超聲等確診；（2）均為2 型糖尿病患者，符合《中國2 型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）入院前1 個月內(nèi)未接受眼部相關(guān)治療；（4）患者均為單眼病變；（5）病歷資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并眼部外傷的患者；（2）既往有眼內(nèi)注藥史或眼部手術(shù)治療史的患者；（3）既往存在角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎史的患者；（4）近期有酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥的患者；（5）合并惡性腫瘤的患者；（6）合并肝腎功能不全的患者。 兩組患者一般資料比較（P＞0.05），有可比性。 見表1。

1.2 方法

1.2.1 PDR 診斷方法 參考《糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識》判斷PDR：DR 患者出現(xiàn)玻璃體積血、新生血管形成、 視網(wǎng)膜前出血中一項(xiàng)或多項(xiàng)體征即為PDR， 可將符合此條件的患者資料納入PDR組。 反之即為NPDR，可納入NPDR 組。

1.2.2 基線資料收集方法及內(nèi)容 查閱患者病歷資料，記錄相關(guān)資料如下：（1）基線資料：性別（男、女）、年齡、DR 病程、糖尿病病程、合并高血壓（高血壓[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)為血壓＞140/90 mmHg）。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：①空腹血糖：采集患者晨起空腹指尖血，用魚躍血糖儀710 （江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司）檢測患者的空腹血糖。 ②糖化血紅蛋白及總膽固醇、血清CTGF、血清IL-19，抽取患者空腹靜脈血10 mL， 以離心機(jī) （貝克曼庫爾特商貿(mào)，Avanti JXN-30/26 型）3000 r/min 離心10 min， 離心半徑10 cm，取血清，分2 份，一份用生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，BS-280）檢測患者的糖化血紅蛋白及總膽固醇； 一份用上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CTGF、IL-19。 ③纖維蛋白原，抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL， 以3000 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，取血漿，采用免疫比濁法檢測（浙江藍(lán)森生物科技有限公司）。 ④入院時視力，采用視力檢查儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，型號：C901） 檢查患者入院時的視力。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件處理， 計(jì)數(shù)資料以%和n 表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)， 符合正態(tài)分布的采用“±s”表示，組間比較用t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M （P25，P75）] 表示， 采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；經(jīng)Logistic 回歸分析檢驗(yàn)入院時視力、血清CTGF、IL-19 水平與PDR 的關(guān)系；繪制ROC 曲線， 并計(jì)算曲線下面積 （Area Under Curve，AUC）值，檢驗(yàn)入院時血清CTGF、IL-19 水平及聯(lián)合檢測評估PDR 的效能，AUC 值＞0.9 表示評估性能較高，0.71～0.90 表示有一定評估性能，0.5～0.7 表示評估性能較差；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 PDR 組入院時視力低于NPDR 組，血清CTGF、IL-19 水平高于NPDR 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 入院時視力、 血清CTGF、IL-19 水平與PDR的Logistic 回歸分析結(jié)果 將2.1 中比較有差異的連續(xù)變量，即入院時視力、血清CTGF、IL-19 水平作為自變量， 將DR 病情作為因變量（1=PDR，0=NPDR），經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，入院時視力過低、 血清CTGF、IL-19 水平過高與PDR 的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）。 見表2。

表2 入院時視力、血清CTGF、IL-19 水平與PDR 的Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯(lián)合檢測評估PDR 的效能分析 將DR 病情程度作為狀態(tài)變量（1=PDR，0=NPDR），將入院時血清CTGF、IL-19 水平及聯(lián)合檢測水平作為檢驗(yàn)變量， 繪制ROC 曲線圖，見圖1。結(jié)果顯示，入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯(lián)合檢測評估PDR 的AUC分別為0.719、0.721、0.810，均有一定評估價值，且當(dāng)血清CTGF、IL-19 的cut-off 值取1.975 ng/mL、37.790 pg/mL 時，可獲得最佳評估價值。 見表3。

圖1 入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯(lián)合檢測評估PDR 的效能分析

表3 入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯(lián)合檢測評估PDR 的效能分析

3 討論

作為特異性改變的眼底病變，DR 是糖尿病微血管病變的主要表現(xiàn)之一。 隨著視網(wǎng)膜新生血管的生成，DR 患者會由NPDR 發(fā)展為PDR， 進(jìn)一步損傷患者的視力，危害患者的健康[7]。 因此，積極尋求可以評估NPDR 發(fā)展為PDR 的相關(guān)指標(biāo)具有重要意義。

既往臨床多通過檢查患者入院時的視力水平來判斷DR 的病情嚴(yán)重程度。 與NPDR 相比，PDR患者的視網(wǎng)膜生成新生血管會引發(fā)纖維增殖，且新生血管可能會引發(fā)玻璃體出血或視網(wǎng)膜脫離，對患者的視力損傷更嚴(yán)重， 甚至?xí)?dǎo)致患者完全失明[8]。因此，視力是評估PDR 的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，PDR 組患者入院時視力低于NPDR 組，且入院時視力過低與PDR 的發(fā)生有關(guān)， 說明相較NPDR 患者，PDR 患者的視力更低， 提示視力下降與PDR 的發(fā)生密切相關(guān)。 但受患者自身視力差異的影響，單一檢查患者的視力無法準(zhǔn)確判斷DR 是否進(jìn)展為PDR[9]。 因此，仍需尋求其他血清指標(biāo)以便更準(zhǔn)確地評估PDR。

CTGF 是一種多功能的分泌性多肽，具有多種生物學(xué)功能，可以刺激細(xì)胞增殖、分化，誘導(dǎo)血管生成，廣泛參與纖維化性疾病、動脈粥樣硬化、腫瘤等多種病變過程[10]。 CTGF 也是維持人體眼部組織代謝及正常生理功能的基本因素，在血液、房水中均有存在[11]。 血清IL-19 是一種促炎因子，可通過與高親和力受體結(jié)合促進(jìn)腫瘤壞死因子-ɑ（Tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）與白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）生成，誘導(dǎo)單核細(xì)胞發(fā)生凋亡。本研究初步對比PDR 與NPDR 患者入院時的血清CTGF、IL-19 水平， 結(jié)果顯示，PDR 組患者入院時的血清CTGF、IL-19 水平高于NPDR 組， 且經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，入院時血清CTGF、IL-19水平過高會導(dǎo)致PDR 的發(fā)生。分析原因在于，PDR是一種細(xì)胞介導(dǎo)的增生型疾病，該疾病的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞增殖、調(diào)控異常有關(guān)。 而CTGF 的生物學(xué)效應(yīng)主要表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂， 誘導(dǎo)細(xì)胞黏附及增生[12]。 CTGF 水平過高會增加Ⅰ型膠原蛋白的合成，使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，增加視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底層膜的厚度， 進(jìn)而促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管生成，導(dǎo)致PDR 的發(fā)生[13]。PDR 的發(fā)生還與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)，DR 患者在長期高血糖、 高血壓或高血脂等因素的刺激下會產(chǎn)生免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及功能受損， 且隨著有促生長作用的炎癥介質(zhì)表達(dá)的增加， 視網(wǎng)膜會形成新生血管，加重視網(wǎng)膜損傷，誘發(fā)PDR[14]。而促炎因子IL-19 可以上調(diào)巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1（Macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β)等炎癥因子的產(chǎn)生， 進(jìn)而介導(dǎo)組織損傷， 還可以通過增加TNF-ɑ、IL-6 生成來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加重視網(wǎng)膜組織損傷[15]。IL-19 除具有促炎作用外，還具有抗炎作用， 可以在機(jī)體不同病變的情況下發(fā)揮不同的免疫調(diào)節(jié)作用， 可通過直接或間接的免疫機(jī)制促進(jìn)新生血管的生成[16]。 因此，IL-19 水平過高會促使DR 進(jìn)展為PDR， 且DR 作為一種慢性炎癥性疾病， 視網(wǎng)膜血管長期處于炎癥狀態(tài)也會促使PDR的發(fā)生。

本研究進(jìn)一步繪制ROC 曲線圖，結(jié)果顯示，入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯(lián)合檢測評估PDR 的AUC 均＞0.7，均有一定評估價值，且當(dāng)血清CTGF、IL-19 的cut-off 值 取1.975 ng/mL、37.790 pg/mL 時，可獲得最佳評估價值。 這說明入院時血清CTGF、IL-19 水平對評估PDR 的發(fā)生具有一定價值，臨床若檢出NPDR 患者的血清CTGF、IL-19水平過高， 可提前采取干預(yù)措施以便減輕患者的視力損傷，積極預(yù)防PDR。

綜上所述，PDR 的發(fā)生與入院時血清CTGF、IL-19 水平過高有關(guān)，臨床可通過早期檢測患者的血清CTGF、IL-19 水平來積極預(yù)防PDR。