子宮內膜漿液性癌診治的中國專家共識（2022 年版）

中國醫師協會微無創醫學專業委員會婦科腫瘤學組，中國醫院協會婦產醫院分會婦科腫瘤專業學組，中國優生科學協會腫瘤生殖學分會

子宮內膜漿液性癌（uterine serous carcinoma，USC）既往命名為子宮乳頭狀漿液性癌（uterine papillary serous carcinoma，UPSC），最 早 由Hendrickson 等[1]于1982 年報道。1983 年Bokhman 在此基礎上將子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）分為Ⅰ型（雌激素依賴型）和Ⅱ型（非雌激素依賴型），并將USC 歸屬于Ⅱ型EC。USC 的發病例數僅占EC 的10%，死亡例數卻占EC 的39%[2]。USC 組織發生來源于米勒管（Müllerian duct），形態學特征與輸卵管-卵巢高級別漿液性癌相似，具有高度侵襲性，早期即向深肌層浸潤、淋巴脈管腔隙侵犯、淋巴結轉移及子宮外播散，致使確診時多為晚期，復發率高，預后不良[3]。2014 年世界衛生組織（WHO）第4 版女性生殖器官腫瘤分類中，正式將其命名為USC，其目錄及疾病編碼（漿液性癌NOS：8441/3）在第5 版中亦未有改動[4]?；赨SC的臨床特征、病理特征、分子生物學的特殊性，中國醫師協會微無創醫學專業委員會婦科腫瘤學組、中國醫院協會婦產醫院分會婦科腫瘤專業學組、中國優生科學協會腫瘤生殖學分會聯合制定本共識，旨在規范和提高USC 的診治水平。本共識推薦級別及其代表意義，詳見表1。

表1 本共識推薦級別及其代表意義

1 發病高危因素

與Ⅰ型EC 不同，USC 幾乎均發生于絕經后，發病年齡為65～72 歲，與雌激素無關，很少合并肥胖、高血壓、糖尿病、不孕或絕經延遲等高危因素[5]，病因尚不明確，目前認為可能與抑癌基因p53突變及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達有關。

2 臨床表現

USC 多見于絕經后萎縮性或靜止期子宮內膜，大多表現為絕經后陰道出血、異常陰道排液、腹痛、盆腔包塊，晚期患者可表現為下腹及腰骶部疼痛、腹腔積液等，個別患者可無癥狀。無癥狀USC 患者可表現為常規體檢時宮頸細胞學異常。Skaznik-Wikiel 等[6]的研究發現，含USC、透明細胞癌、低級別子宮內膜樣腺癌的101 例患者中，有45.5%巴氏涂片檢查異常。其中非典型腺細胞占41.3%，非典型子宮內膜細胞占6.5%，無明確意義的不典型鱗狀上皮細胞（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）占6.5%，低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）占4.3%，這些患者中絕大多數最終證實為USC（34/46，73.9%）。

3 病理特征

3.1 組織病理學特征

USC 組織病理學特征包括復雜的乳頭狀結構和簇狀分層、顯著的核異型性、高核質比、高有絲分裂率等，但砂粒體和乳頭狀結構不是診斷USC的必要條件。大多數USC 的發生過程包括良性上皮→過渡性病變→上皮內瘤變或原位癌→浸潤癌幾個階段。傳統觀點認為子宮內膜上皮內瘤變（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）是USC的癌前病變，但近年的研究發現，子宮內膜腺體異型增生（endometrial glandular dysplasia，EmGD）是介于靜止期子宮內膜與EIN 之間的、形態學上可識別的USC 癌前病變，這一理論符合2006 年美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）制定的癌前病變診斷標準。EmGD 細胞核輕度異型性，超過良性子宮內膜和內膜反應性增生，伴或不伴有上皮化生，存在p53基因等位缺失和突變。在同一子宮標本中，EmGD 的p53基因改變與相應的EIN、USC同步，表明EmGD與USC克隆起源一致[7-8]。另有研究表明，EmGD 患者發生USC 的風險增加約9 倍，EIN 和USC 的p53基因突變率分別為72%和96%[9-10]。

p53是USC 最常見的基因突變。免疫組化發現只有10%～25%的高級別子宮內膜癌存在p53突變型表達，而USC 的p53 表達率高達80%。進一步研究發現USC 腫瘤周圍組織也出現p53 高表達，提示p53基因突變早于USC 的發生，通過p53 的免疫染色及p53基因突變分析有助于USC 的早期監測?；仡櫺匝芯勘砻?，USC腫瘤組織HER2過表達或擴增率為26%，HER2陽性的USC患者復發率明顯升高，患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）更差[11]。30%～60%的USC 發生磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路基因的突變或擴增，而PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）的負調節因子磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突變率僅為7%～11%[12-13]。對高拷貝數型的USC 進行分析，提示存在同源重組缺陷，可伴有致病性乳腺癌易 感 基 因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）胚系突變，或具有不確定意義的BRCA1或BRCA2胚系突變，表明BRCA突變和USC 在某種程度上存在關聯[14]。另有研究發現，大約20%的USC存在含F-框WD 重復域蛋白7（F-box and WD repeat domain containing 7，FBXW7）突變，FBXW7缺失與USC 的癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）突變相似[15]。

綜上所述，USC 與Ⅰ型EC 在發病高危因素、癌前病變、臨床表現及組織病理學特征方面均有較大差異（表2）。

表2 USC 與Ⅰ型EC 的臨床特點

3.2 USC 的分子分型特征

2013 年TCGA 發現EC 與漿液性卵巢癌、乳腺癌（基底細胞樣型）和結直腸癌具有相同的基因組特征，并將EC 分為4 型：DNA 聚合酶催化亞基（DNA polymerase epsilon，catalytic subunit；POLE）超突變型、微衛星不穩定性超突變型、低拷貝數型、高拷貝數型[16]。但TCGA 通過高通量測序進行分型，測序技術費用高昂且操作復雜，臨床應用性差。2015年Talhouk 等[17]通過錯配修復（mismatch repair，MMR）蛋白、p53 蛋白和POLE基因檢測進行ProMisE 分型，將其分為4型：POLE突變型、MMR-D型、p53野生型和p53突變型，此分型貼合臨床實踐，簡單易操作。高拷貝數型或p53突變型包含大多數USC。USC 分子分型特征還包括癌基因MYC（8q24.12）、erb-b2受體酪氨酸激酶2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）（17q12）和CCNE1（19q12）的局灶性擴增以及體細胞拷貝數變異[成纖維細胞生長因子受 體3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）（4p16.3）、SRY-盒轉錄因子17（SRY-box transcription factor 17，SOX17）（8q11.23）]。高拷貝數型包含細胞周期失調增加[如CCNE1、MYC、PPP2R1A和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）]和腫瘤蛋白53（tumor protein p53，TP53）突變（90%）[18]。USC 微衛星不穩定和PTEN突變發生率均低于EC。ERBB2和PIK3CA局灶性突變分別為27%和42%，同時也有LDL 受體相關蛋白1B（LDL receptor related protein 1B，LRP1B）缺失的報道[19]。

USC 的復發死亡風險與術后接受的輔助治療措施相關。若初始手術時即完善分子分型，不僅能夠指導術后輔助治療，甚至可以協助決策復發后治療方式的選擇。分子分型一方面有助于區分形態學相近的EC（如G3級子宮內膜樣癌和漿液性癌），結合組織病理學鑒別更多罕見的組織學類型，有助于發現新的驅動基因，從而重新定義亞型分類；另一方面分子分型還可預判患者的腫瘤結局并進行相應的靶向治療，因此，推薦USC 常規行分子分型檢測。

推薦意見：EmGD 是USC 的癌前病變，p53是最常見的突變基因之一，分子分型中的高拷貝數型USC 占大多數，推薦USC 常規進行分子分型檢測。（推薦級別：1 類）

4 診斷

4.1 影像學診斷

超聲檢查是子宮內膜惡性腫瘤最常用的輔助檢查手段，可初步評估子宮體大小、子宮內膜厚度、肌層是否浸潤、附件有無占位等，經陰道彩超檢查準確度更高。不同指南對經陰道超聲判斷絕經后異常子宮內膜厚度的截斷值有所差異，國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）推薦以子宮內膜5 mm 為截斷值，歐洲腫瘤內科協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南則推薦以3 mm 為截斷值。一般情況下，內膜厚度＞5 mm，絕經后陰道出血罹患EC 的風險增加[20]。一項對52 例Ⅱ型EC（包括USC）的研究表明，約20%的患者子宮內膜厚度＜4 mm[21]。因此USC 的診斷以癥狀學為主要依據，兼顧超聲圖像，當超聲不能排除腫瘤，尤其合并其他超聲異常（如子宮內膜息肉）時，推薦子宮內膜取樣。一旦確診USC，建議行CT 或正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT 檢查排除遠處轉移。盆腹腔增強MRI 或增強CT 可協助評估腫瘤累及范圍、盆腹腔淋巴結及其他器官有無受累，首選增強MRI 評估EC 病灶子宮肌層浸潤深度、子宮頸間質有無受累。

推薦意見：USC 多發生于絕經后萎縮性子宮內膜，經陰道超聲評估是最常用的輔助檢查手段。對于確診后的USC，推薦增強盆腹腔MRI、CT或PET-CT 檢查。（推薦級別：1 類）

4.2 子宮內膜活檢

結合臨床表現和輔助檢查，當高度懷疑USC及其他子宮內膜病變時，推薦子宮內膜活檢。子宮內膜活檢方式包括子宮內膜吸取活檢、診斷性刮宮或宮腔鏡直視下子宮內膜活檢等。診斷性刮宮簡單易行，但因盲視操作難以準確評估內膜病變范圍與位置、宮腔形態，更無法實施病變定位取材，特別容易遺漏一些較小的局限性病灶，漏診率可達10%～20%[22]。Pipelle 子宮內膜采集器是子宮內膜吸取活檢的經典代表，病理診斷與診斷性刮宮的一致率可達84.4%，靈敏度、特異度和陽性預測值分別為88.9%、100%和100%[23]，缺點是可能存在獲取組織量不足而造成漏診，對于合并息肉或肌瘤導致不規則宮腔、萎縮性內膜以及病灶局限的患者也存在一定的缺陷。宮腔鏡直視下子宮內膜活檢可精確評估病灶位置、大小，精準定位取樣，準確度明顯高于前兩者。Trojano 等[24]研究發現，宮腔鏡檢查診斷EC 的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為100%、99%、75%和100%。宮腔鏡是否會導致腫瘤細胞播散存有爭議。前瞻性隊列研究表明，宮腔鏡手術對EC 患者的預后沒有不良影響[25]。盡管如此，為了降低因膨宮壓力所致腫瘤細胞擴散風險，本共識推薦低壓膨宮[26]。美國婦科腹腔鏡醫師協會（American Association of Gynecologic Laparoscopists，AAGL）宮腔鏡膨宮介質管理實踐報告認為，隨著宮內壓的增加，尤其超過平均動脈壓時，會增加全身吸收量，將宮內壓維持在≤75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）將減少通過輸卵管溢出到腹膜腔的介質量[27]。

子宮內膜活檢病理是確診USC 的“金標準”。病理檢查報告需要詳細描述病理學特征，必要時需進行免疫組化檢測。USC 常與其他高級別子宮內膜樣癌混合存在，提醒要慎重對待活檢報告，必要時會診及補充免疫組化檢測[28]。

推薦意見：USC 的診斷包括診斷性刮宮、子宮內膜吸取活檢、宮腔鏡直視下子宮內膜活檢。當子宮內膜吸取活檢和診斷性刮宮結果陰性而不能排除惡性病變可能時，推薦宮腔鏡直視下子宮內膜活檢或病灶切除，但需注意低壓膨宮（≤75 mmHg）。（推薦級別：2A 類）

4.3 腫瘤標志物

目前，尚無特異敏感的腫瘤標志物可用于USC 的診斷。合并子宮外病變者，糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）有助于監測臨床治療效果。回顧性隊列研究顯示，Ⅰ～Ⅳ期USC患者術前中位CA125分別為12.2、19.6、22.6、177.5 U/ml，CA125 水平與腹腔積液/腹腔沖洗液細胞學陽性、大網膜受累、盆腔或主動脈旁淋巴結轉移及附件受累均顯著相關（P＜0.01）[29]。推薦新診斷USC 患者常規檢測CA125 水平，用以輔助診斷和隨訪監測。

近年來，人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）被視為婦科腫瘤診斷、預后和復發監測的腫瘤標志物。Dewan 等[30]研究發現，HE4 水平與EC 的嚴重程度存在相關性。Y?lmaz 等[31]發現HE4 水平在淋巴管受累、深部肌層浸潤、淋巴管間隙受累和非子宮內膜樣癌患者中顯著升高（P＜0.01），HE4 診斷EC 的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為72.7%、84.4%、80.0%和78.4%。一項Meta 分析納入12 項HE4 在EC 患者中單獨評估或與CA125 比較的研究，其中包括1106 例患者和1480 名對照。HE4 的合并靈敏度為0.71（95%CI：0.56～0.82），特異度為0.87（95%CI：0.80～0.92），受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.88（95%CI：0.85～0.91），CA125的合并靈敏度、特異度和AUC 分別為0.35（95%CI：0.25～0.46）、0.83（95%CI：0.71～0.91）和0.58（95%CI：0.54～0.63）。在不考慮分期和組織學類型的情況下，血清HE4 診斷EC 的靈敏度顯著高于CA125[32]。

推薦意見：USC 生物學行為與卵巢高級別漿液性癌相似，具有高度侵襲性，早期即可發生子宮外轉移，治療前后及治療期間推薦行CA125、HE4檢測，協助USC 的全面評估和動態監測。（推薦級別：2A 類）

4.4 分期

USC 分期遵循2009 年FIGO EC 手術病理分期，詳見表3。

表3 2009 年FIGO EC 手術病理分期

5 治療

5.1 手術治療

手術是USC 的主要治療手段，手術理念和方式同卵巢漿液性癌：早期（FIGO 分期為Ⅰ～Ⅱ期）行全面分期手術，包括全子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術（pelvic lymph node dissection，PLND）+腎血管水平腹主動脈旁淋巴結清掃術+大網膜切除術，仔細檢查盆腹腔漿膜面（包括膈肌、腹膜、腸壁等），對所有可疑病灶進行活檢，推薦常規留取腹腔沖洗液行細胞學檢查，根據手術病理有無高危因素選擇輔助治療；晚期（FIGO 分期為Ⅲ～Ⅳ期）行腫瘤細胞減滅術，腫瘤殘存大小是預后的獨立危險因素[29]。

具有高危因素（如侵犯深肌層、淋巴脈管浸潤等）的早期USC 全面分期手術后，37.5%～50.0%的患者術后常規病理提示有子宮外轉移，2%～17%伴大網膜轉移，推薦常規行大網膜切除術[33]。腹腔沖洗液細胞學檢查結果雖然不參與臨床病理分期，但研究顯示，細胞學陽性是USC 預后的獨立影響因素[34]，推薦腹腔沖洗液細胞學陽性的Ⅰ期患者術后選擇輔助化療[35]。回顧性分析顯示，USC 的盆腔和腹主動脈旁淋巴結轉移率分別為15.7%和13.3%，顯著高于Ⅰ型EC，因此USC 手術應強調包含腎血管水平以下的系統性腹膜后淋巴結切除術。一項前瞻性、多中心隊列研究（SENTOR）招募了3 個癌癥中心的156 例患者，包含52 例（33.3%）USC 患者，所有患者均接受了前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）和PLND，前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）檢出率為97.4%（95%CI：93.6%～99.3%），雙側檢出率為77.6%（95%CI：70.2%～83.8%），靈敏度為96%（95%CI：81.0%～100%），假陰性率為4%（95%CI：0%～19.0%），陰性預測值為99%（95%CI：96.0%～100%）。研究結果表明，SLN 示蹤技術用于檢測EC盆腔淋巴結轉移具有高靈敏度和高陰性預測值，Ⅰ/Ⅱ期中高危EC，也可進行淋巴結分期，SLN示蹤技術是系統性淋巴結切除術的可替代方案[36-37]。

晚期USC（FIGO 分期為Ⅲ/Ⅳ期）肉眼可見病灶行完全切除的初始腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery，PDS），可延長患者生存時間，不建議行系統性淋巴結切除術，只需切除增大及可疑轉移淋巴結[38]。新輔助化療可降低腫瘤負荷，中間性腫瘤細胞減滅術（interval debulking surgery，IDS）是晚期EC 患者的合理選擇[39]。

LACE 試驗比較了隨機接受經腹子宮切除術或腹腔鏡下子宮切除術的Ⅰ期EC 患者，最新公布的數據（760 例患者）表明，兩組患者的復發率和OS 無顯著差異[40]。另有多個研究表明，腹腔鏡手術患者的手術部位感染、輸血、靜脈血栓栓塞發生率均較低，住院時間減少，護理成本較低，生活質量更好[41-43]。

推薦意見：早期USC 推薦同卵巢漿液性癌的全面分期手術，SLN 示蹤技術是系統性淋巴結切除術的可替代方案，晚期患者推薦盡可能達到R0切除的腫瘤細胞減滅術，晚期可行先期化療聯合IDS。（推薦級別：1 類）

5.2 術后輔助治療

USC 生物學行為與卵巢漿液性癌相似，具有早期即可發生遠處轉移的特點，手術后的治療選擇包括全身系統治療（化療、靶向治療及免疫治療等）及不同形式的放療（陰道近距離放療、盆腔外照射放療、放化療結合等），目前對放化療的聯合輔助治療模式尚無一致意見。

化療方案首選紫杉醇175 mg/m2+卡鉑AUC=5，21 天為一個周期，高齡或不良反應較重的患者可適當減量（紫杉醇可減量至135 mg/m2，卡鉑可減量至AUC=4），對于紫杉醇禁忌的患者，可以考慮卡鉑聯合多西紫杉醇。其他可選方案包括多柔比 星45～60 mg/m2+順 鉑50 mg/m2，紫 杉 醇135～175 mg/m2+順鉑50 mg/m2等[44-49]。術后放療包括盆腔外照射放療及陰道近距離放療，單純放療尚有爭議。

5.3 各期USC 的輔助治療

5.3.1 ⅠA 期 大部分ⅠA 期USC 患者經全面分期手術后推薦鉑類+紫杉醇類的輔助化療，有淺肌層侵犯者考慮補充盆腔外照射放療±陰道近距離放療；局限于子宮內膜且腹腔沖洗液細胞學檢查陰性患者，建議術后行陰道近距離放療或選擇觀察，若腹腔沖洗液細胞學檢查陽性，則建議行輔助化療+陰道近距離放療；局限于子宮內膜且無殘留病灶可選擇觀察，前提是需要充分的知情同意[50]。

推薦意見：病灶局限于子宮內膜，術后子宮內膜無病灶殘留者充分知情同意后可觀察，侵犯淺肌層推薦術后輔助放化療，需要重視腹腔沖洗液細胞學檢查陽性患者的管理。（推薦級別：1 類）

5.3.2 ⅠB～Ⅱ期 ⅠB～Ⅱ期患者復發風險明顯增加，通過輔助治療可獲益。ⅠB 期USC 觀察隨訪者復發率為25%～80%，輔助化療聯合或不聯合放療者復發率為0%～28%。Fader 等[51]回顧性分析發現Ⅰ期USC 患者術后單純放療對復發率無影響。而Obermair 等[52]研究發現，Ⅰ期和Ⅱ期USC 患者術后行盆腔外照射放療的中位OS 較單純手術組延長。Lin 等[53]對9354 例USC 患者進行Meta 分析發現，與單純化療組相比，無論疾病早期還是晚期聯合放化療均顯著降低患者病死率，具有潛在的生存優勢。因此，任何類型的輔助治療（放療、單獨化療或放化療）均能改善ⅠB～Ⅱ期USC 的OS[54]，尤其推薦聯合全身化療±盆腔外照射放療±陰道近距離放療，采用“三明治”療法，即術后進行3 個周期的紫杉醇類+鉑類化療后補充放療，放療結束后再進行3 個周期化療[39]。

推薦意見：FIGO 分期為ⅠB～Ⅱ期的USC 患者術后均推薦聯合全身化療±盆腔外照射放療±陰道近距離放療，推薦“三明治”療法，即術后進行2～3個周期的紫杉醇類+鉑類化療后補充放療，放療結束后再進行3 個周期化療。（推薦級別：1 類）

5.3.3 Ⅲ～Ⅳ期 GOG-122 研究中，具有微小殘留病灶的Ⅲ期和Ⅳ期患者被隨機分配接受全腹盆腔放療和多柔比星（60 mg/m2）+順鉑（50 mg/m2）聯合治療，研究結果表明，輔助化療在改善FIGO 分期為Ⅲ～Ⅳ期EC（21%為USC）患者的生存率方面優于全腹放療[49]。PORTEC-3 試驗比較盆腔放療+同步順鉑增敏化療繼以4 個周期紫杉醇+卡鉑化療與單獨盆腔放療對EC 的療效，結果顯示，聯合放化療患者的5 年OS 和PFS 均顯著優于單獨盆腔放療患者。最大獲益人群為Ⅲ期或USC 亞組，放化療組患者5年生存率為71.4%，而單純放療組為52.8%（HR=0.48，95%CI：0.24～0.96，P=0.037），放化療組和單純放療組患者的5 年無進展生存率分別為59.7%和47.9%（HR=0.42，95%CI：0.22～0.80，P=0.008）[55]。

美國國家癌癥數據庫（National Cancer Database，NCDB）對FIGO 分期為ⅢC 期的USC 研究發現，術后單純化療組患者平均生存時間為33.6 個月，而化療+放療組患者平均生存時間為42.6 個月，差 異 有 統 計 學 意 義（P＜0.01）[56]。另 一 項NCDB 的回顧性分析表明，Ⅲ～Ⅳ期USC 放化療較單獨化療更有益。在按分期和組織學分層的多變量分析中，ⅢB 期和ⅢC 期高風險組的獲益最大：ⅢB 期HR=0.49（95%CI：0.28～0.85），P=0.011；ⅢC1期HR=0.65（95%CI：0.53～0.79），P＜0.01；ⅢC2 期HR=0.71（95%CI：0.58～0.88），P＜0.01[57-58]。上述研究提示，對于FIGO 分期為Ⅲ期的USC 患者，術后聯合放化療可提高生存獲益；Ⅳ期USC 患者術后推薦輔助化療，特別是已伴有遠處轉移，放療無法覆蓋所有轉移病灶，難以通過盆腔放療獲得更多生存獲益的患者。

USC 患者在聯合全身化療+盆腔外照射放療±陰道近距離放療治療期間，盆腔外照射放療是否需要進行鉑類藥物增敏化療，有待更深入研究。PORTEC-3 試驗在放療第1 周、第4 周進行順鉑（50 mg/m2）增敏化療，但在GOG-122、RAINBO 傘形研究等研究中均未進行增敏化療。

推薦意見：推薦FIGO 分期為Ⅲ期的USC 患者術后選擇聯合全身化療+盆腔外照射放療±陰道近距離放療，酌情放療增敏，Ⅳ期患者術后接受全身化療。（推薦級別：1 類）

5.4 靶向治療與免疫治療

5.4.1 抗HER2 治療 美國食品藥品管理局（FDA）已批準的EC 用藥靶點有HER2。約30%的子宮漿液性癌存在HER2 過表達[59]。一項Ⅱ期臨床研究比較卡鉑/紫杉醇化療聯合與不聯合曲妥珠單抗對HER2 過表達USC 的療效，結果發現，與單獨化療相比，曲妥珠單抗聯合卡鉑/紫杉醇化療后PFS 更獲益（中位PFS：17.9 個月vs9.3 個月，P=0.013，HR=0.40）。該研究更新的生存分析表明，與單純化療患者相比，曲妥珠單抗聯合化療患者的OS 顯著延長，中位OS 分別為29.6 個月和24.4 個月（HR=0.58，90%CI：0.34～0.99，P=0.046），FIGO 分期為Ⅲ～Ⅳ期患者獲益最為顯著，曲妥珠單抗聯合化療組尚未達到中位OS，而單純化療組為24.4 個月（HR=0.49，90%CI：0.25～0.97，P=0.041）[59]。推薦卡鉑/紫杉醇/曲妥珠單抗作為HER2 陽性晚期或復發性USC 的首選方案。

5.4.2 免疫治療 免疫治療已獲批用于復發或轉移性EC 患者的治療，目前獲批的藥物主要是針對程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）靶點的單克隆抗體。2017 年，FDA 批準派姆單抗（Pembrolizumab）用于不可手術或轉移的錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）/微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）實體瘤的后線治療。Marabelle等[60]的研究納入既往治療失敗的27 種腫瘤患者233 例，其中主要為EC、胃癌、膽管癌和胰腺癌，患者每3 周接受一次派姆單抗200 mg 治療，持續2年，或直至疾病進展、出現不可接受的不良反應或患者退出。中位隨訪時間13.4 個月，客觀緩解率為34.3%（95%CI：28.3%～40.8%），中位PFS 為4.1 個月（95%CI：2.4～4.9 個 月），中 位OS 為23.5 個 月（95%CI：13.5 個月～未達到）。納武利尤單抗（Nivolumab）是dMMR 復發、轉移或高危EC 的可選治療 方 案[61-62]。2021 年6 月，FDA 批 準Dostarlimabgxly 用于既往接受鉑類藥物化療或化療進展的dMMR EC 患者，客觀緩解率為42.3%，中位PFS 為8.1 個月。

KEYNOTE-158 研究對來自21 個國家的晚期、治療后進展或不耐受的1066 例患者，采用每3 周靜脈注射派姆單抗200 mg 的治療方案，總療程≤35 個周期。其中納入了15 例腫瘤基因突變負荷（tumor mutational burden，TMB）≥10 muts/Mb的EC 患者，客觀緩解率達到46.7%[60]。2020 年，FDA 批準TMB 作為派姆單抗的泛癌種生物標志物。NCCN 指南推薦，對于復發、轉移或高危的EC 患者，可考慮進行TMB 檢測，用于指導派姆單抗用藥。

單臂Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE-146聯合派姆單抗/樂伐替尼[Lenvatinib，血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1/2/3、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1/2/3、血小板衍生生長因子受體α（platele derived growth factor receptor α，PDGFRα）、ret 原癌基因（ret proto-oncogene，RET）、KIT 原癌基因受體酪氨酸激酶（KIT proto-oncogene，receptor tyrosine kinase；KIT）的多激酶抑制劑]治療包括33 例（35.1%）錯配修復完整（mismatch repair proficient，pMMR）的USC 患者，在pMMR/非MSI-H 隊列中，37.2%的患者客觀緩解，完全緩解率為7.4%，84.0%的患者表現為腫瘤不同程度縮小。pMMR/非MSI-H 隊列的中位OS 為16.4 個月。最終的主要療效分析中，31 例USC 患者實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）評估為不同程度腫瘤縮小，其中2 例USC 患者的病灶完全消失，另有7 例USC 患者病灶縮小超過50%[61]。2019 年，FDA 批準派姆單抗聯合樂伐替尼治療既往治療進展的pMMR/非MSI-H EC。推薦派姆單抗/樂伐替尼聯合方案治療先前治療失敗的pMMR/非MSI-H 復發USC 患者。

5.4.3 其他靶向治療 ①雙抗HER2 抑制劑：恩美曲妥珠單抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1）是以曲妥珠單抗為核心的抗體-藥物耦聯物（antibodydrug conjugate，ADC），已被批準用于治療乳腺癌，并在HER2 陽性的EC 中開展了研究。在接受T-DM1 治療的18 例EC 患者中，4 例客觀緩解（客觀緩解率為22%），其中2 例完全緩解[63]。SYD985（Synthon Biopharmaceuticals）是一種新型HER2 靶向ADC，由曲妥珠單抗與多卡霉素（倍癌霉素）共價結合而成[64]，它對USC 具有活性，在表達HER2的Ⅰ期試驗中，13 例（39%）EC 患者中有5 例對治療有反應[65]。②PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號通路抑制劑：大部分USC 存在PI3K 通路相關基因的改變，PIK3CA、AKT 和MTOR 特異性抑制劑成為人們關注的焦點。AZD8055（MTORC1/2 抑制劑）、GDC-0980（Ⅰ類PI3K 和MTORC1/2 抑 制 劑）和GDC-0032（taselisib，PIK3CA 抑制劑）的臨床前研究取得了良好的結果[66-67]。PIK3CA 抑制劑copanlisib（BAY80-6946）在PIK3CA突變的持續性或復發性EC 患者的Ⅱ期臨床試驗（NRG-GY008）中進行了評估，參加第一階段試驗的11 例患者中有6例為漿液性或混合性漿液性癌，其中5 例使用copanlisib 治療后腫瘤體積縮小，6例總體反應好，其中包括3 例USC，中位PFS 為2.8 個月，中位OS 為15.2個月[68]。③WEE1 G2 檢查點激酶（WEE1 G2 checkpoint kinase，WEE1）抑 制 劑 ：Adavosertib（AZD1775）是一種有效的、高選擇性的ATP 競爭性WEE1 激酶小分子抑制劑，已在體外和患者腫瘤中證實了Adavosertib 誘導的DNA 損傷，Adavosertib 在臨床前模型中能夠增強DNA 損傷誘導劑的活性，還可作為放療增敏劑，增強輻射誘導的DNA 損傷[69]。一項正在進行的Adavosertib 單藥治療研究（NCT03668340）表明，針對FBXW7突變的復發性子宮漿液性癌患者，采用Adavosertib 治療，客觀緩解率達29.4%，中位PFS 達6.1 個月[70]。

推薦意見：推薦卡鉑/紫杉醇/曲妥珠單抗用于HER2 過表達的晚期或復發性USC 患者（推薦級別：2B 類）?？寡苌伤幬铩DC 和PI3K/AKT/MTOR 抑制劑、WEE1 抑制劑等在持續性或復發性患者臨床試驗中初見成效，可酌情推薦。（推薦級別：2B 類）

5.5 復發性USC 的治療

復發性USC 的治療基于合并癥、體力狀況、對既往治療的反應以及轉移病灶的大小、位置而進行個體化選擇。通過多學科團隊（multiple disciplinary team，MDT）制訂復發性腫瘤的多模式治療策略，包括手術、放療、化療、靶向治療和免疫治療等。

5.5.1 孤立性病灶 對于僅限于陰道或盆腔的復發，二線治療[通常采用放療和（或）手術或全身治療]可能是有效的。對于復發部位未接受過放療或既往僅接受近距離放療的患者，建議行放療加近距離放療或手術。對于孤立的陰道復發，放療能獲得良好的局部控制，5 年生存率為50%～70%。對于先前僅在復發部位接受近距離放療的患者，建議手術±術中放療。對于先前復發部位接受過外照射放療的患者，推薦的治療包括：①手術±術中放療；②全身治療±姑息性放療。對于可切除的孤立轉移灶，考慮手術切除和（或）放療或消融治療，也可以考慮全身治療（2B 類）。

5.5.2 播散性病灶 對于低級別、無癥狀和激素受體陽性的播散性轉移患者，可選擇內分泌治療，出現進展時進行全身治療。有癥狀、高級別或大體積的轉移灶可選擇全身治療±姑息性放療。對于持續進展的播散性轉移患者，建議進行支持治療或參加臨床試驗。

卡鉑聯合紫杉醇是治療晚期、轉移性或復發性USC 的首選化療方案。其他常用方案或藥物包括：多西他賽聯合卡鉑、多柔比星聯合順鉑、卡鉑+紫杉醇聯合貝伐珠單抗、脂質體多柔比星、白蛋白結合型紫杉醇、拓樸替康等。對于一線含鉑藥物治療失敗后的患者，目前尚未有高級別的證據確定有效的二線標準治療方案。

內分泌治療常用于有生育需求的復發患者。ER/PR 陽性的患者獲益更大，但ER 表達狀態并不是內分泌治療的決定性標志物，ER 陰性患者同樣可受益[71]。內分泌治療首選大劑量孕激素，最常用的是醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）250～500 mg/d 和醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）160～320 mg/d，每天2～3 次。也可選用或聯合應用促性腺激素釋放激素激動劑和芳香化酶抑制劑。轉移性腫瘤進展過程中ER 和PR的表達會發生變化，原發灶ER 和PR 狀態不能反映復發病灶或轉移灶的實時狀態，因此對于復發或轉移USC 推薦進行活檢，進一步確認ER 和PR表達情況[72-73]。

推薦所有患者在初始治療時即完善分子分型和（或）基因檢測，若未能完成的復發患者，應盡可能行復發病灶的取樣或切除，也可對初始手術切除的原腫瘤組織標本完善檢測及分型，以便指導后續的靶向治療和免疫治療。

復發性/轉移性USC 可考慮進行HER2 過表達檢測，檢測方式可采用免疫組化法、熒光原位雜交（fluorescence situ hybridization，FISH）檢測、高通量測序技術等，HER2 陽性患者可考慮曲妥珠單抗靶向治療。由于絕大多數USC 為p53突變和pMMR/微衛星穩定型，抗PD-1 單藥治療通常無效。建議派姆單抗/樂伐替尼的聯合治療用于微衛星穩定的EC（包括USC）[74]。復發性/轉移性USC 也可考慮TMB、MSI、神經營養受體酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）融合基因檢測，推薦采用高通量測序技術進行檢測，可同時檢測PIK3CA、KRAS、FGFR2重 排 或 融 合，AKT1、FBXW7、PTEN等基因突變和ERBB2基因擴增等靶點，尋求跨癌種用藥適應證及泛癌種臨床試驗入組機會。

推薦意見：推薦復發性USC 完善分子分型或基因檢測后予MDT 模式制訂診療策略（推薦級別：2B 類）。推薦復發性/進展性USC 選擇包括化療和（或）靶向藥物和（或）免疫治療等全身治療，并鼓勵積極參與臨床試驗（推薦級別：2A 類）。

6 隨訪

隨訪的主要目的是早期發現復發或疾病進展。大多數復發發生在主要治療結束后的兩三年內，建議治療結束后前3 年每3～6 個月進行一次胸部/腹部/盆腔的CT 或MRI 影像學檢查，接下來的2年每6～12 個月進行一次影像學檢查。根據癥狀或體格檢查發現疑似復發或轉移，建議進行腹部/盆腔CT 和（或）胸部CT。對可能適合手術或局部治療的患者進行PET-CT 評估[75]。腫瘤標志物CA125、HE4 在預測腫瘤復發方面也有一定的有效性[76]。隨訪期間，注意患者健康教育、心理輔導和生活方式調整。

7 小結

本共識旨在為USC 的臨床診療提出指導性建議，在具體實施過程中需要根據患者的自身情況、不同地區的醫療衛生水平以及資源制訂合適的診治方案，本共識不排除其他干預措施的合理性。

執筆專家：賀紅英（廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院，廣西壯族自治區衛生健康委員會重點培育實驗室，柳州市醫學分子診斷重點實驗室）；方雙（廣西醫科大學第四附屬醫院）；袁航（山東省婦幼保健院）；范江濤（廣西醫科大學第一附屬醫院）；王玉東（上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院）；王建東（首都醫科大學附屬北京婦產醫院）；張師前（山東大學齊魯醫院）；孫陽（福建省腫瘤醫院）；王莉（河南省腫瘤醫院）；蔡紅兵（武漢大學中南醫院）

討論專家（按姓氏漢語拼音排序）：蔡紅兵（武漢大學中南醫院）；陳坤（廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院）；崔滿華（吉林大學第二醫院）；范江濤（廣西醫科大學第一附屬醫院）；方雙（廣西醫科大學第四附屬醫院）；郭玉琪（河南省人民醫院）；賀紅英（廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院，廣西壯族自治區衛生健康委員會重點培育實驗室，柳州市醫學分子診斷重點實驗室）；李長忠（北京大學深圳醫院）；李玉宏（上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院）；婁閣（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）；陸琦（復旦大學附屬金山醫院）；孟亞麗（河北醫科大學第一附屬醫院）；孫蓬明（福建省婦幼保健院）；孫陽（福建省腫瘤醫院）；王冬（重慶大學附屬腫瘤醫院）；王建東（首都醫科大學附屬北京婦產醫院）；王莉（河南省腫瘤醫院）；王平（四川大學華西第二醫院）；王武亮（鄭州大學第二附屬醫院）；王延洲（陸軍軍醫大學第一附屬醫院）；王玉東（上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院）；吳強（江蘇省腫瘤醫院）；謝詠（中山大學附屬佛山市第一人民醫院）；楊英捷（貴州省腫瘤醫院）；于浩（山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院）；于云海（山東大學第二醫院）；袁航（山東省婦幼保健院）；張師前（山東大學齊魯醫院）；張頤（中國醫科大學附屬第一醫院）；張穎（首都醫科大學附屬北京婦產醫院）

學術秘書：方雙（廣西醫科大學第四附屬醫院）；袁航（山東省婦幼保健院）