胰島素樣生長因子1、胰島素生長因子結(jié)合蛋白在糖尿病合并結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

曾晨，喬虹

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150000

在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌發(fā)病率居所有惡性腫瘤第三位、病死率居第二位，2020 年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例超過190 萬例、病死病例約93.5 萬例[1]。2型糖尿病是一種常見的代謝性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來，2 型糖尿病并發(fā)惡性腫瘤特別是消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率不斷增高。12%～20%的2 型糖尿病患者存在結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中男性的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于女性，并且結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不會因2型糖尿病發(fā)病時(shí)間不同而有所變化[2]。糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，提示糖尿病患者體內(nèi)某些獨(dú)特的生物分子或機(jī)制可能促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）系統(tǒng)是一類結(jié)構(gòu)與胰島素相似的多肽，包括胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）/胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）、胰島素樣生長因子受體1（insulin-like growth factor receptor 1，IGF1R）/胰島素樣生長因子 受 體2（insulin-like growth factor receptor 2，IGF2R）、胰島素生長因子結(jié)合蛋白（IGF binding protein，IGFBP）1～7[3-4]、IGFBP 蛋白酶及其他幾種IGFBP 相互作用分子。它們通過內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌方式促進(jìn)細(xì)胞分裂、分化并抑制細(xì)胞凋亡，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。IGF 可調(diào)控結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，目前臨床對IGF1的研究最為深入。本文對近年來IGF1、IGFBP 在糖尿病合并結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IGF1 的結(jié)構(gòu)和功能

人類IGF1基因由6 個(gè)外顯子組成，其中4 個(gè)外顯子是選擇性剪接的。IGF1 是一種70 個(gè)氨基酸組成的單鏈蛋白，其分子量為7649 Da。IGF1 存在于循環(huán)系統(tǒng)，肝臟是合成IGF1 的主要場所，肝源性IGF1 主要發(fā)揮內(nèi)分泌活性，其他組織合成的IGF1則以旁分泌和（或）自分泌方式發(fā)揮作用。血液循環(huán)中IGF1 的濃度在兒童期逐漸增高，青春期達(dá)高峰，成年后逐漸下降。IGF系統(tǒng)通過與各種膜受體的特異性結(jié)合直接對細(xì)胞發(fā)揮作用，這些受體包括IGF1R、IGF2R、胰島素受體、IGF1R/INSR雜合受體。

IGF1 可以介導(dǎo)體細(xì)胞生長，在多數(shù)有絲分裂和抗細(xì)胞凋亡活動中，IGF1 都是通過介導(dǎo)IGF1R來發(fā)揮作用的。IGF1R 是由2 個(gè)通過二硫鍵連接的α和β亞單位組成，其中跨膜β亞單位具有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域在IGF1 與細(xì)胞外α亞單位結(jié)合時(shí)被激活。這些激酶結(jié)構(gòu)域的激活主要通過以下兩種信號通路：①磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3- kinases，PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路；②促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路。MAPK 信號通路作為IGF1 信號通路的下游[2]，又包括3 條主要通路：細(xì)胞外信號調(diào) 節(jié) 激 酶（extracellular signal- regulated kinase，ERK）1/2、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38 信號通路。在非轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，ERK1/2 主要參與細(xì)胞有絲分裂，而p38、MAPK 和JNK 可參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)。值得注意的是，雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在線粒體代謝中發(fā)揮重要作用，且是AMP 依賴的蛋白激酶[adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]信號通路的主要下游靶點(diǎn)。通過這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，胰島素/IGF1 通路的作用效果之一是激活細(xì)胞葡萄糖攝取，然后通過糖醇解或氧化參與代謝，后者提供了生產(chǎn)ATP的最有效方式。

IGF1 的代謝功能主要是維持胰島素敏感性、增加葡萄糖攝取、降低血漿甘油三酯和調(diào)節(jié)膽固醇水平[5]。循環(huán)IGF1 及其與IGFBP1 的相互作用是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的決定因素，IGF1 合成受損會導(dǎo)致胰島素抵抗及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)加重。IGF1 也是維持生長激素和胰島素之間平衡的激素。與胰島素一樣，IGF1 可與相關(guān)受體相互作用來降低血漿葡萄糖水平，其作用是通過IGF1 來促進(jìn)胰腺分泌胰島素或肌肉吸收葡萄糖實(shí)現(xiàn)的。

2 IGFBP 的作用機(jī)制和功能

IGFBP 是一種調(diào)節(jié)IGF1 部分生物活性的關(guān)鍵生物蛋白分子，可與約98%的循環(huán)IGF1 結(jié)合，親和力明顯高于IGF1R。IGFBP 與IGF1 結(jié)合后在調(diào)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，IGFBP 還可以延長IGF1 的 半 衰 期 并 調(diào) 節(jié)IGF1 的 運(yùn) 輸[6]。IGFBP 有 多種亞型，其中以IGFBP3 最為常見，約占80%，已被證明可能具有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡的作用[7]。IGFBP6 是一種O-糖基化蛋白質(zhì)，可在體外抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長、集落形成、遷移和侵襲。IGFBP7 又稱為腫瘤黏附因子和血管調(diào)節(jié)蛋白，其與胰島素的結(jié)合能力最強(qiáng)，使胰島素?zé)o法與其受體結(jié)合，從而引起胰島素抵抗。IGFBP7 可以通過抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過程為結(jié)直腸癌的診斷提供參考并預(yù)防結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，是一種潛在腫瘤生物標(biāo)志物[8-9]。IGFBP 發(fā)揮作用時(shí)可以是依賴IGF的，也可以是獨(dú)立的，IGFBP 的表達(dá)已被認(rèn)為是臨床多種疾病的標(biāo)志物，甚至可能作為潛在的治療劑[10]。

3 IGF1、IGFBP 與糖尿病合并結(jié)直腸癌的關(guān)系

糖尿病合并結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年增高，IGF1 信號增強(qiáng)促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。Han等[11]研究顯示，糖尿病合并結(jié)直腸癌患者血漿中IGF1 水平升高，約為非糖尿病患者的2.06 倍；糖尿病合并結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中IGFBP6 表達(dá)下調(diào)、IGF1 表達(dá)上調(diào)，與鄰近癌旁組織相比，腫瘤組織中IGF1 的表達(dá)水平升高了約1.61 倍。研究顯示，糖尿病合并結(jié)直腸癌患者的腺瘤性息肉中，IGF1、IGF1/IGFBP3 的表達(dá)上調(diào)[12]。因此，IGF1、IGFBP 與糖尿病合并結(jié)直腸癌密切相關(guān)，值得進(jìn)一步探討。

3.1 IGF1促進(jìn)糖尿病合并結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，其能有效增加血管滲透性，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)血管生成的主要生長刺激因素。研究證實(shí)，VEGF 高表達(dá)與多種腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，大腸癌細(xì)胞中的IGF1R 可刺激誘導(dǎo)VEGF 的表達(dá)，并通過調(diào)節(jié)腫瘤新血管生成進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；相反，抑制IGF1R 的表達(dá)可顯著下調(diào)VEGF 的表達(dá)，從而抑制腫瘤生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IGF1 可能直接或間接調(diào)節(jié)多數(shù)淋巴管生成因子的表達(dá)，因此，IGF1的表達(dá)也可能與結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和靜脈浸潤增加密切相關(guān)[7]。IGF1 主要與IGFBP3 結(jié)合，在結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，IGFBP3mRNA 的表達(dá)水平明顯升高[12-13]；而在結(jié)直腸癌組織中IGF1及其受體也呈高表達(dá)，證實(shí)IGF1 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM 分期密切相關(guān)[14]。此外，在結(jié)直腸癌組織中還發(fā)現(xiàn)了更高的淋巴管密度（lymphatic density，LVD），LVD 與IGF1R 的 表 達(dá) 呈 正 相 關(guān)，證 實(shí)IGF1R 可能引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。上述結(jié)果表明IGF1/IGF1R 也可能通過誘導(dǎo)淋巴管發(fā)生來促進(jìn)結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

研究表明，糖尿病合并結(jié)直腸癌患者血清IGF1 水平高于非糖尿病合并結(jié)直腸癌患者，同時(shí)，糖尿病合并結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中VEGF陽性表達(dá)率也高于非糖尿病合并結(jié)直腸癌患者，表明糖尿病患者血清IGF1、腫瘤組織VEGF 的表達(dá)對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展可能發(fā)揮協(xié)同作用[15]。IGF1 本身能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移和分化以誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成，也可能通過細(xì)胞旁分泌與跨血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)相互結(jié)合。因此，糖尿病患者血清IGF1 可能在內(nèi)皮細(xì)胞存活和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞中VEGF 的表達(dá)、腫瘤新生血管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。

3.2 IGF1 與糖尿病合并結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系

與非糖尿病患者相比，糖尿病合并結(jié)直腸癌患者全因死亡率和腫瘤特異性死亡率更高，無病生存率更低。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，較高的循環(huán)IGF1 和IGFBP3 水平與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[16-17]。研究顯示，IGF1 對糖尿病合并結(jié)直腸癌的預(yù)后無明顯影響，而IGFBP3 已被證明可能具有直接的抗腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡的作用[18]。研究顯示，IGFBP3基因高表達(dá)結(jié)直腸癌患者術(shù)后生存率明顯低于低表達(dá)患者；影響因素分析結(jié)果顯示，浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、IGFBP3 表達(dá)均與糖尿病合并結(jié)直腸癌患者的預(yù)后相關(guān)[13]。IGFBP3 表達(dá)水平與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后相關(guān)，結(jié)直腸癌患者循環(huán)IGFBP3 水平降低，表明其為腫瘤發(fā)生發(fā)展的負(fù)調(diào)節(jié)因子。此外，結(jié)直腸癌組織中IGFBP6 低表達(dá)也預(yù)示著結(jié)直腸癌患者的總生存率較低。

IGF1 所依賴的MAPK/ERK 通路被認(rèn)為是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者對常規(guī)和靶向治療藥物耐藥的關(guān)鍵。臨床據(jù)此設(shè)計(jì)抑制劑來阻斷IGF1R 的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括靶向受體的藥物[如單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）]和降低配體對同源受體的生物利用度的策略。但有研究發(fā)現(xiàn)，IGF1R 抑制劑可引起胰島素抵抗、高胰島素血癥和輕度高血糖[19]。這是因?yàn)門KI與胰島素受體具有高度同源性，它們可能抑制胰島素受體啟動的信號，從而影響葡萄糖代謝，導(dǎo)致高胰島素血癥或高血糖，IGF1R 靶向藥物可以降低胰島素對其受體的生物利用度，雖然這種靶向藥物可能阻斷IGF1R 和胰島素受體衍生的有絲分裂信號，但對胰島素介導(dǎo)的代謝功能沒有直接影響[20]。此外，IGF1R 靶向藥物與標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物、其他靶向藥物、內(nèi)分泌治療或免疫治療相結(jié)合，也非常有利于結(jié)直腸癌的治療[21]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，IGF1、IGFBP 在糖尿病合并結(jié)直腸癌和非糖尿病合并結(jié)直腸癌患者中的作用機(jī)制、影響和功能各不相同。在糖尿病合并結(jié)直腸癌患者中，IGF1 和IGFBP 表達(dá)水平更高，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這對糖尿病合并結(jié)直腸癌的防治有重要意義。一方面，IGF1、IGFBP 水平有望成為早期診斷及評估糖尿病合并結(jié)直腸癌預(yù)后的新指標(biāo)；另一方面，IGF1、IGFBP 也可作為預(yù)防轉(zhuǎn)移和改善預(yù)后的治療靶點(diǎn)。目前糖尿病合并結(jié)直腸癌的治療中關(guān)于IGF1、IGFBP 方面的研究還有待深入。由此可見，IGF1、IGFBP 作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的進(jìn)一步研究，將在糖尿病合并結(jié)直腸癌診治領(lǐng)域引發(fā)一次新風(fēng)暴。