小續(xù)命湯調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝與防治阿爾茨海默病研究進(jìn)展*

趙悅 毛敬潔 ，2# 林如輝 ，2 胡海霞 ，2 曾建偉 ，2

（1 福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院 福州 350122；2 福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點實驗室 福建福州 350122）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease,AD）的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)的脂質(zhì)含量及其代謝產(chǎn)物改變有關(guān)[1]。文獻(xiàn)報道小續(xù)命湯含有芍藥苷、黃芩苷、升麻苷、防己諾林堿、5-0-甲基維斯阿米醇苷、粉防己堿等多種抗氧化成分，能夠作用于膽堿能系統(tǒng)和炎癥相關(guān)通路等AD 的重要治療靶點，提高β-淀粉樣蛋白（Aβ）、谷氨酸或過氧化氫損傷的AD 細(xì)胞模型的細(xì)胞活力，抑制β-分泌酶等Aβ 生成過程中的關(guān)鍵酶活性，達(dá)到治療AD 的作用[2]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯含有姜酚、麻黃堿、川芎嗪、苦杏仁苷、黃芩苷、甘草酸等調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的有效成分。我們從小續(xù)命湯糾正脂質(zhì)代謝紊亂可用于防治AD 的角度出發(fā)，歸納整理復(fù)方小續(xù)命湯及其方中單味藥調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的文獻(xiàn)研究，從小續(xù)命湯-脂質(zhì)代謝-AD 三方關(guān)系延伸小續(xù)命湯治療AD 的理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 小續(xù)命湯防治AD 中醫(yī)理論基礎(chǔ)及現(xiàn)代藥理研究

小續(xù)命湯首載于唐代孫思邈的《備急千金要方》，因治療中風(fēng)效果顯著，遂冠以“續(xù)命”之名，被歷代醫(yī)家推崇為“諸湯之最要，治風(fēng)之首劑”[3]。中醫(yī)理論認(rèn)為“腦為諸陽之會”，“高巔之上，唯風(fēng)可到”。小續(xù)命湯作為治風(fēng)劑之首，被認(rèn)為是中風(fēng)開通玄府之方藥而廣泛應(yīng)用?！靶笔侵赣倪h(yuǎn)深奧難見、至微至小、作用玄妙、遍布機體各處的一種微觀孔隙結(jié)構(gòu)，以流通氣液，滲灌血氣，運轉(zhuǎn)神機，開闔通達(dá)暢利為主要功能特點。以院士王永炎為代表的當(dāng)代中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，AD 的基本病機為玄府郁滯、氣血不通、伏邪阻于腦絡(luò)，神機不遂[4]。頭者，百神所聚。人腦內(nèi)玄府密布，與主宰神志、運轉(zhuǎn)神機等功能密切相關(guān)。小續(xù)命湯組方中麻黃、桂枝、防風(fēng)、防己、杏仁開宣腠理，疏通玄府；人參、甘草、芍藥、川芎、益氣和血，調(diào)暢血行；附子、生姜扶陽益正，辛溫解表，鼓邪外出；黃芩清宣郁熱、防辛溫太過。諸藥合用，共奏開通玄府、益氣溫陽活血、運轉(zhuǎn)神機的功效[5]。

藥理學(xué)研究者采用液相色譜質(zhì)譜法（LC-MS）對小續(xù)命湯抗AD 有效成分進(jìn)行鑒定發(fā)現(xiàn)，芍藥苷、升麻苷、黃芩苷、5-O-甲基維斯阿米醇苷、防己諾林堿與粉防己堿等有效成分具有抗AD 的作用[6]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，小續(xù)命湯主要通過千層紙素A、三裂鼠尾草素、漢黃芩素、芫花素、防己諾林堿等組分，作用于環(huán)氧合酶-2、雌激素受體α、乙酰膽堿酯酶、β 位淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）等與炎癥反應(yīng)、膽堿能系統(tǒng)和Aβ 生成密切相關(guān)的上下游蛋白，發(fā)揮治療AD 的功效[7]。課題組前期實驗發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯可通過減輕APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因AD 模型小鼠海馬區(qū)Aβ 斑塊沉積和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，改善模型小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙[8]。

AD 的發(fā)病機制復(fù)雜，脂質(zhì)代謝紊亂是其病機假說之一[1]。載脂蛋白E（ApoE）在腦組織中，主要參與突觸可塑性相關(guān)膜的重塑，促進(jìn)脂質(zhì)的運輸和再分布。其中ApoE4 基因型通過影響神經(jīng)元低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）的作用，增加Aβ 寡聚體和Tau 蛋白異常磷酸化，是散發(fā)性又稱遲發(fā)型AD 的主要原因，約96%的AD 患者屬于與ApoE 等位基因型發(fā)病相關(guān)的散發(fā)型[9]。雖然他汀類降脂藥物的臨床應(yīng)用可降低AD 發(fā)病率，但其增加糖尿病及肌病患病概率也備受爭議[10]。

二十多年前，小續(xù)命湯已被發(fā)現(xiàn)在糾正脂質(zhì)代謝紊亂方面有作用[11]。伴隨著對中藥研究的深入，不斷有文獻(xiàn)顯示復(fù)方小續(xù)命湯及方中單味藥具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)紊亂的功效，筆者整理相關(guān)文獻(xiàn)，為中藥治療AD 深入研究提供思路。

2 小續(xù)命湯全方調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝研究現(xiàn)狀

慢性腦缺血（CCI）是血管性認(rèn)知障礙和AD 的一大誘因。Jia 等[12]通過靶向脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)頸動脈持久性結(jié)扎（2VO）模型大鼠血漿、腦組織脂質(zhì)變化明顯，經(jīng)小續(xù)命湯治療后，神經(jīng)鞘脂（特別是長?；満涂偵窠?jīng)酰胺）、甘油磷脂和甘油酯等脂質(zhì)改變顯著，并且腦組織中脂質(zhì)水平恢復(fù)效果優(yōu)于血漿組織。

動脈粥樣硬化是機體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂的結(jié)果，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）廣泛參與脂質(zhì)代謝紊亂疾病- 動脈粥樣硬化的疾病過程。AD 高危人群ApoE4 攜帶者周細(xì)胞分泌大量MMP-9，經(jīng)環(huán)孢素A結(jié)合蛋白（CypA）激活后，阻礙周細(xì)胞正常功能，破壞血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整性，損傷血腦屏障（BBB），影響大腦脂質(zhì)代謝，阻礙BBB 清除Aβ，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡和喪失，加速早期AD 的病理發(fā)展[13]。2013年Lan等[14]報道，小續(xù)命湯可以通過阻斷MMP-9、MMP-2和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，減少其在腦區(qū)的分布，減輕毛細(xì)血管周圍組織水腫，修復(fù)BBB，維持毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞等超微結(jié)構(gòu)完整性，顯著改善模型大鼠的行為學(xué)能力與神經(jīng)功能。

膽固醇代謝紊亂是高脂血癥和AD 主要病機，膽固醇轉(zhuǎn)運與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)，早在1996年關(guān)建紅等[11]證實小續(xù)命湯可降低高脂飲食鵪鶉的總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平；降低高脂模型大鼠血液中TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和載脂蛋白B100 水平，提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）和ApoA/B 比值[15]。有研究者通過對大鼠肝組織檢測發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯能調(diào)節(jié)大鼠肝臟的低密度脂蛋白受體（LDLR）基因表達(dá)，肝功能與膽固醇代謝緊密關(guān)聯(lián)，膽固醇需在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽汁酸或者游離膽固醇，此研究從基因?qū)哟巫糇C小續(xù)命湯促進(jìn)膽固醇代謝的作用[16]。

3 小續(xù)命湯中單味藥調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究進(jìn)展

小續(xù)命湯組方中有大量單味中藥被證實含有調(diào)節(jié)脂質(zhì)的有效成分，其中有文獻(xiàn)報道的如下：生姜，為姜科植物姜Zingiber officinaleRosc.的新鮮根莖。有效成分姜酚被報道，可平衡因高脂飲食改變的腸道菌群，提高雙歧桿菌數(shù)量，并通過降低轉(zhuǎn)錄因子膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）及過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）、脂肪酸合成酶（FAS）的表達(dá)，提高脂肪酸代謝率[17]。膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）是肝臟中膽汁酸合成的關(guān)鍵酶，Lei等[18]發(fā)現(xiàn)，姜酚和姜精提取物（GSE）通過上調(diào)倉鼠肝臟CYP7A1，促進(jìn)膽固醇分解，增加膽汁酸的代謝，抑制倉鼠血漿和肝臟中膽固醇吸收，延緩主動脈斑塊形成。de Las Heras[19]認(rèn)為生姜有益于參與糖脂代謝的肝臟因子，對高脂飲食大鼠有降血脂和胰島素增敏功效。麻黃，為麻黃科植物草麻黃Ephedra sinicaStapf、中麻黃Ephedra intermedia Schrenk etC.A.Mey.或木賊麻黃Ephedra equisetinaBge.的干燥草質(zhì)莖。麻黃堿通過PI3K/AKT 通路保護(hù)海馬神經(jīng)元，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，顯著降低白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，增強學(xué)習(xí)記憶和空間定向能力[20]。麻黃堿能影響脂肪細(xì)胞代謝，麻黃非生物堿同樣可以改善脂質(zhì)代謝，在最大耐受劑量下使用比麻黃堿更加安全，在治療高脂血癥方面具有一定的潛力[21]。麻黃甲醇提取物通過調(diào)節(jié)DNA 修復(fù)和能量代謝相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，對小鼠高脂血癥具有預(yù)防作用[22]。芍藥，為毛茛科植物芍藥Paeonia lactifloraPall.的干燥根。有研究證明，芍藥苷可通過GALNT2-ANGPTL3-LPL 通 路 下 調(diào) ANGPTL3 表達(dá)，上調(diào)GALNT2、LPL 表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)，改善認(rèn)知障礙；同時升高血漿HDL-C 水平，下調(diào)LDL-C、TC、TG、丙二醛（MDA）和8-異前列腺素（8-isoprostane）水平，顯著降低ApoE 缺陷小鼠血脂，增強抗氧化及抗動脈粥樣硬化的功能[23]。高脂喂養(yǎng)的模型大鼠經(jīng)過白芍總苷治療后，變性的肝臟脂肪細(xì)胞數(shù)量及胞內(nèi)脂滴減少，血清中TC、TG、LDL-C 含量降低并顯著增加HDL-C 含量，抑制炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)急損傷，在一定程度上減少動脈粥樣硬化引發(fā)的炎癥反應(yīng)和Aβ 的生成[24]。人參，為五加科植物人參Panax ginsengC.A.Mey.的干燥根或根莖。人參總皂苷既可以通過減少海馬神經(jīng)元細(xì)胞損傷，改善AD模型鼠認(rèn)知障礙[25]，又可通過調(diào)整腸道菌群改變降低血脂水平[26]。PPARγ 是一種依賴配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，參與脂肪細(xì)胞的分化并調(diào)控脂肪酸的代謝。PPARγ 激動劑防止Aβ 的產(chǎn)生與沉淀，預(yù)防神經(jīng)炎癥，保護(hù)神經(jīng)元，降低AD 的患病風(fēng)險[27]。人參皂苷CK 通過提高關(guān)鍵蛋白PPARγ 的表達(dá)，呈劑量依賴性抑制脂肪細(xì)胞肥大，降低TG 抑制巨噬細(xì)胞的遷移，阻止核因子 -κB（NF-κB）的激活，達(dá)到減少脂質(zhì)沉積，緩解肥胖癥中產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，改善AD 模型小鼠認(rèn)知功能[28]。黃芩，是唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensisGeorgi 的干燥根，其有效成分漢黃芩素、黃芩苷、漢黃芩苷等具有保護(hù)神經(jīng)，改善認(rèn)知的作用[29]。漢黃芩素可通過調(diào)控脂代謝關(guān)鍵酶活性，抑制脂質(zhì)合成，增加脂質(zhì)氧化代謝，防治高脂血癥[30]。黃芩素可降低營養(yǎng)性肥胖模型大鼠體質(zhì)量，顯著改善大鼠血脂和肝臟脂質(zhì)水平[31]。黃芩苷可以降低ApoE-/-小鼠血清中血脂水平和動脈粥樣硬化斑塊中MMP-9 表達(dá)，具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊作用[32]。川芎，為傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiongHort.（或Ligusticum wallichiiFranch.）的干燥根莖。在PPARγ 介導(dǎo)下，川芎有效成分歐當(dāng)歸內(nèi)酯A 通過活化α-分泌酶，有效提高β 淀粉樣前體蛋白（APP）非淀粉樣降解途徑效率，競爭性排斥β-分泌酶生成，有效對抗腦內(nèi)Aβ 累積，同時抑制Tau 蛋白的過度磷酸化，明顯改善APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能[33]。川芎有效成分阿魏酸被認(rèn)為通過減少Aβ1-40，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞合成致炎因子，從而改善AD 患者的認(rèn)知水平[34]。潘奕鷗等[35]通過對ob/ob 小鼠不同維度指標(biāo)的分析，表明阿魏酸可通過降低SOD 的基因表達(dá)，減少不飽和脂肪酸的合成，降低血脂。杏仁，為薔薇科植物山杏（苦杏）Prunus armeniaca L.var.ansuMaxim.、西伯利亞杏（山杏）Prunus sibiricaL.、 東 北 杏Prunus mandshurica（Maxim.）Koehne 或杏Prunus armeniacaL.的干燥成熟種子。有效成分苦杏仁苷除通過抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）具有神經(jīng)保護(hù)作用外[36]，還可降低ApoE-/-、LDLR-/-小鼠 TC 和 LDL 水平，升高 HDL水平，調(diào)節(jié)小鼠的脂質(zhì)含量，抑制致炎因子分泌，防治動脈粥樣硬化[37]。另外杏仁中杏仁肽也被報道具有輔助調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)的功效[38]。甘草，為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensisFisch.、脹果甘草Glycyrrhiza inflataBat.或光果甘草Glycyrrhiza glabraL.的干燥根。有效成分甘草酸可提高線粒體三磷酸腺苷（ATP）酶活性，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低乙酰膽堿酯酶（AchE）活性，改善認(rèn)知障礙，下調(diào)肝臟LPL 表達(dá)，升高HDL，有效改善血脂異常，減少脂質(zhì)沉積，延緩組織脂肪變性[39]。作為PPARγ 的潛在激動劑，甘草酸通過降低循環(huán)應(yīng)激激素，恢復(fù)糖異生酶活性，提高肌肉脂質(zhì)攝取，逆轉(zhuǎn)高熱量飲食誘導(dǎo)的糖脂代謝紊亂，維持脂質(zhì)和葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)[40]。小續(xù)命湯中單味藥具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的成分及文獻(xiàn)出處見表1。

表1 小續(xù)命湯調(diào)節(jié)脂質(zhì)的有效成分

4 小結(jié)

綜上所述，盡管已有多方研究闡明小續(xù)命湯具有抗AD，保護(hù)神經(jīng)的功用，但鮮見基于脂質(zhì)代謝紊亂病機論證這一功效的報道。他汀類西藥可以調(diào)節(jié)血脂，改善AD 患者的認(rèn)知障礙[41]，然而其副作用不容忽視，因此深入發(fā)掘小續(xù)命湯調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝防治AD 的功用，意義重大。綜述從小續(xù)命湯-脂質(zhì)代謝-AD 的角度拋磚引玉，以期待更多基礎(chǔ)研究的出現(xiàn)，拓展小續(xù)命湯在臨床上的新功用。