頭孢他啶/阿維巴坦治療多重耐藥腸桿菌感染的有效性與安全性的Meta分析

李銳，唐志勇，彭媛，周玥，劉福，楊明*

細菌耐藥問題日趨嚴重，據2020年中國細菌耐藥監測網（CHINET）數據統計結果顯示，71.9%的臨床病原菌為革蘭陰性菌［1］。目前認為碳青霉烯類藥物是治療因多重耐藥腸桿菌（multidrug-resistant enterobacteriaceae bacteria，MDREB）引起的嚴重感染的首選藥物，然而耐碳青霉烯腸桿菌（carbapenem-resistant enterobacter，CRE）的檢出率呈迅速上升趨勢，超過20%的細菌已出現耐藥［2］。因目前治療CRE的手段有限，致使CRE感染確診患者的死亡率和治療成本顯著升高［3］。頭孢他啶/阿維巴坦（CAZ/AVI）是2019年5月獲國家藥品監督管理總局批準上市的一種新型β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑，能對抗包括CRE在內的多數MDR-EB引起的感染［4］。由于該藥在國內上市時間較短，目前關于該藥的研究主要集中在微生物學或體外敏感性等方面的實驗性研究［5-6］，但基于臨床耐藥菌感染的嚴峻挑戰，其在臨床實踐中的應用越來越多，特別是治療由CRE引起的嚴重感染，然而其相關的臨床應用性研究國內很少報道，且藥物臨床療效及安全性資料有限，雖然有相關的循證醫學證據報道，但納入分析的文獻普遍較少且質量不等。本文擬從循證醫學的角度對CAZ/AVI治療MDR-EB感染的療效和安全性進行Meta評價，旨在為嚴重感染患者提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 系統檢索中國知網、萬方數據知識服務平 臺、 維 普 網、PubMed、EMBase、Cochrane Library數據庫中涉及CAZ/AVI治療MDR-EB感染的文獻，中文主題詞為“頭孢他啶/阿維巴坦”“碳青霉烯”“多重耐藥”“產碳青霉烯酶”，英文主題詞為“ceftazidime avibactam”“CAZ/AVI”“carbapenem resistan*”“multidrug resistan*”“carbapenemase producing”，檢索時間為建庫至2021年2月。

1.2 篩選過程

1.2.1 篩選方法 由兩位評審人員進行文獻初步篩選，若評審人員對文獻質量存在不同觀點，則需第三位研究員參與分析，最后一起討論解決分歧。

1.2.2 納入標準 （1）研究類型包括隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和臨床對照試驗（controlled clinical trial，CCT）；（2）試驗組采用包含CAZ/AVI的藥物治療方案，對照組采用其他治療措施的臨床研究；（3）致病菌為MDREB；（4）結局指標包括治愈率、細菌清除率、死亡率、藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）。

1.2.3 排除標準 （1）動物實驗；（2）重復性研究；（3）綜述或個案報道；（4）結局指標無可用數據的研究。

1.3 數據收集 由兩位評審人員獨立地收集符合納入標準的研究數據，包括：（1）第一作者；（2）發表時間；（3）研究類型（RCT或CCT）；（4）致病菌類型；（5）平均年齡；（6）隨訪時間；（7）納入例數；（8）治療方案；（9）臨床治愈率；（10）細菌清除率；（11）死亡率；（12）ADR；（13）證據質量；（14）質量評分。

1.4 質量評價 使用Downs and Black清單評估文獻質量［7］。該清單既可以用于臨床RCT，也可以用于非隨機CCT的方法學質量評估，該清單內容包括報告質量、外部有效性、偏倚、混雜因素和效力5個部分共27個條目，每個條目判斷：是=1分，否或未提及=0分，得分越高，表示文獻質量越高［8］。結合本文納入文獻的特點，選取Downs and Black清單中27項中的15個條目用于本次評估，滿分15分，其中0 ～5分為低質量文獻，6 ～10分為中等質量文獻，11 ～15分為高質量文獻。

1.5 統計學方法 采用STATA 12.0軟件和RevMan 5.1軟件進行數據統計分析，計數資料和計量資料分別采用比值比（OR）和均數差（MD）及其95%置信區間（CI）表示。采用P值和I2值評估文獻的異質性，若I2≤50%、P＞0.05，表示文獻間異質性低，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則采用隨機效應模型［9］。異質性的來源主要通過亞組分析或剔除文獻分析。根據Begg's漏斗圖的對稱性評價發表偏倚，如果漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚［10］。但是觀察Begg's漏斗圖是否對稱可能存在較大的主觀性影響，遂又采用Egger's測試的統計學數據驗證偏倚是否存在［11］。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索到中、英文文獻1 345篇，最終納入12 篇文獻［12-23］，總共 15 項研究（其中 3 篇文獻［12，19，23］各包含2項研究），納入文獻全為英文文獻；研究類型為RCT 7篇［12-18］，CCT 5篇［19-23］。文獻篩選流程見圖1，文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow diagram for literature enrollment

2.2 質量評價 3篇文獻［19-21］質量評分≤10分，為中等質量文獻；其余9篇文獻［12-18，22-23］質量評分均＞10分，為高質量文獻，見表1。

表1 文獻的基本特征Table 1 Main characteristics of included articles

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性分析

2.3.1.1 臨床治愈率 共10篇文獻［12，14-22］、12項研究分析臨床治愈率，其中試驗組1 654例，對照組1 901例。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在統計學異質性（I2=56%，P=0.009），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，兩組臨床治愈率比較，差異無統計學意義〔OR=1.02，95%CI（0.73，1.43），P=0.90〕。按照研究類型不同，將研究分為RCT和CCT 2個亞組，Meta分析結果顯示，RCT研究的兩組臨床治愈率比較，差異無統計學意義〔OR=0.93，95%CI（0.71，1.22），P=0.61〕；CCT研究的兩組臨床治愈率比較，差異無統計學意義〔OR=2.76，95%CI（0.65，11.68），P=0.17〕，見圖2。

圖2 試驗組與對照組臨床治愈率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for the comparison of the clinical cure rate betweenCAZ/AVI group and control group

2.3.1.2 細菌清除率 共5篇文獻［12-14，16，19］、6項研究分析細菌清除率，其中試驗組645例，對照組809例。異質性檢驗結果顯示，各研究間統計學異質性低（I2=47%，P=0.09），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，兩組細菌清除率比較，差異無統計學意義〔OR=1.23，95%CI（0.96，1.58），P=0.10〕。按照研究類型不同，將研究分為RCT和CCT 2個亞組，Meta分析結果顯示，RCT研究的兩組細菌清除率比較，差異無統計學意義〔OR=1.22，95%CI（0.95，1.56），P=0.13〕；CCT研究的兩組細菌清除率比較，差異無統計學意義〔OR=2.47，95%CI（0.31，19.89），P=0.40〕，見圖3。

圖3 試驗組與對照組細菌清除率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for the comparison of multidrug-resistant Enterobacteriaceae clearance rates between CAZ/AVI group and control group

2.3.1.3 死亡率 共6篇文獻［17，19-23］、8項研究分析死亡率，其中試驗組573例，對照組777例。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在統計學異質性（I2=50%，P=0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組死亡率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.72，95%CI（0.52，0.99），P=0.04〕。按照研究類型不同，將研究分為RCT和CCT 2個亞組，Meta分析結果顯示，RCT研究的兩組死亡率比較，差異無統計學意義〔OR=1.29，95%CI（0.78，2.12），P=0.32〕；CCT研究的試驗組死亡率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.47，95%CI（0.30，0.72），P=0.000 5〕，見圖4。

圖4 試驗組與對照組死亡率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for the comparison of mortality rates between CAZ/AVI group and control group

2.3.2 安全性分析 9篇文獻［12-19，22］報道了 ADR，ADR類型包括：消化道反應、肝腎功能損害、中樞神經系統反應以及其他ADR（包括咳嗽、低鈉血癥、尿路感染、肺炎、皮疹、心力衰竭等）。按照ADR類型不同，將文獻分為4個亞組進行安全性分析。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在統計學異質性（I2=58%，P=0.000 2），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，兩組ADR發生率比較，差異無統計學意義〔OR=1.02，95%CI（0.85，1.22），P=0.84〕，見圖5。

圖5 試驗組與對照組ADR發生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for the comparison of the rate of adverse reactions between the CAZ-AVI and control groups

2.4 發表偏倚分析 繪制臨床治愈率的Begg's漏斗圖，結果顯示，漏斗圖分布基本對稱，見圖6。對臨床治愈率、細菌清除率及死亡率進行Egger's檢驗，結果顯示，三者無發表偏倚存在（P=0.234、0.679、0.056）。

圖6 臨床治愈率的Begg's漏斗圖Figure 6 Begg's funnel plot assessing the existence of publication bias in included articles regarding the clinical cure rate

2.5 敏感性分析

2.5.1 亞組分析 通過對影響異質性的可能因素，如致病菌類型〔CRE、混合菌（MIX）〕、文獻證據質量（高、中質量）、對照方案不同（對照藥物明確、對照藥物不明確）、治療方案不同（抗菌藥物單用、抗菌藥物聯用）以及隨訪時間長短（無隨訪、有隨訪）進行敏感性亞組分析尋找異質性來源。結果顯示，致病菌類型中MIX、文獻證據質量中高質量文獻、治療方案中抗菌藥物單用以及有隨訪是細菌清除率異質性來源的重要因素；文獻證據質量中高質量文獻是死亡率異質性來源的重要因素，見表2。

表2 基于異質性來源不同影響因素的亞組分析Table 2 Subgroup analysis based on factors associated with the heterogeneity between included articles

2.5.2 剔除文獻分析 通過逐篇剔除臨床治愈率、細菌清除率和死亡率所納入的文獻，結果顯示，臨床治愈率的異質性主要來源于LUCASTI等［16］，剔除該文獻后，各研究間異質性降低（I2=45%，P=0.05），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，兩組臨床治愈率比較，差異無統計學意義〔OR=0.88，95%CI（0.72，1.07），P=0.20〕。細菌清除率的異質性主要來源于CARMELI等［12］，剔除該文獻后，各研究間異質性降低（I2=0，P=0.91），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，兩組細菌清除率比較，差異無統計學意義〔OR=1.01，95%CI（0.77，1.34），P=0.92〕。死亡率的異質性主要來源于TORRES等［17］，剔除該文獻后，各研究間異質性降低（I2=0，P=0.43），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，試驗組死亡率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.47，95%CI（0.30，0.72），P=0.000 5〕。

3 討論

本文通過Meta分析比較了含CAZ/AVI與不含CAZ/AVI的抗菌藥物治療方案治療MDR-EB感染的有效性與安全性。從循證醫學的角度為治療重癥感染提供了選藥依據。

對于有效性來說，Meta分析結果顯示：含有CAZ/AVI的試驗組與不含CAZ/AVI的對照組治療MDR-EB感染，其臨床治愈率和細菌清除率無明顯優勢，但是能顯著降低患者的死亡率。本文納入的研究中，對照組多為含碳青霉烯類的單藥或聯用方案，臨床治愈率和細菌清除率間未發現顯著差異，這與CHEN等［24］已經證明CAZ/AVI與包括碳青霉烯類在內的其他藥物治療各種感染的療效相當結論相似。由于耐藥菌株的出現和傳統的β-內酰胺類抑制劑對碳青霉烯類的抑制活性低下，導致“第二代”β-內酰胺酶抑制劑的開發——包括AVI在內的新一代β-內酰胺酶抑制劑是基于非β-內酰胺結構，其抗菌譜被擴展到可以抑制產A類碳青霉烯酶的CRE（如肺炎克雷伯菌）感染，但是可能由于MDR-EB感染的患者病情重、病程長、多種疾病因素并存等復雜的醫學背景，并不能提高患者的臨床治愈率和細菌清除率。另外，由于CAZ/AVI具有較低的藥物-藥物相互作用潛力，患者耐受性良好，以及嚴重ADR幾乎未見報道，在治療MDR-EB感染時，相較于其他治療選擇可能很大程度上避免除患者疾病本身之外的藥源性的死亡不良事件，因此，其死亡率可能更低。所以，CAZ/AVI可能是重癥感染，特別是CRE感染患者的一個有價值的、新的治療選擇［24-25］。

在安全性方面，CAZ/AVI試驗組與對照組的ADR發生率不存在顯著差異（P=0.84）。但是對照組可能發生更多嚴重的ADR，如肝腎功能損害和中樞神經系統相關ADR，試驗組的ADR主要為消化道反應，且多為一過性，患者癥狀較輕，因此含CAZ/AVI的試驗組可能更加安全且耐受性更好。然而，值得注意的是，試驗組的ADR發生率略高于對照組，MDREB感染的患者本身病情重，即使是輕微的打擊也可能延長患者病程，影響預后，因此，臨床醫師在使用CAZ/AVI時，仍必須重視及積極處理其相關ADR。

敏感性亞組分析結果顯示：致病菌類型是否單一、文獻質量高低、試驗組是否聯合用藥或有無隨訪可能是細菌清除率異質性來源的重要因素。究其原因，文獻質量越高，其試驗方法學設計越復雜全面，如高質量的RCT文獻運用了隨機及盲法等方法，增加了試驗的不確定性，從而可能導致異質性的發生。同樣，試驗組聯合用藥或致病菌中包含了多種細菌，增加的其他治療藥物或其他細菌均可能導致異質性。另外，對患者進行隨訪，隨訪時患者所處環境各異，對治療結局影響較大，也可能導致異質性。通過一一剔除各個納入文獻分析，結果發現，異質性主要來源于可能受納入文獻LUCASTI等［16］、TORRES等［17］及 CARMELI等［12］的臨床試驗方法學影響，3項研究異質性較大的共同原因可能是三者均為多中心、大型臨床試驗，參與研究的患者來自世界各地的醫院，納入人群的個體差異較大，病原微生物的流行趨勢及耐藥程度不一，重要的是，給予患者相同的治療方案時，但不能反映藥物的使用方式相同，例如，TORRES等［17］提到，美羅培南標準給藥方式為每8 h靜脈滴注30 min，但有些機構給予延長或連續注入，可能對治療結局有較大的影響。所以，結果可能存在一定的選擇性偏倚和處方偏倚。

本Meta分析仍存在部分局限性：（1）雖納入文獻研究為12篇，高質量的研究數量足夠，但總樣本量不夠大，可能會出現假陽性或假陰性結果；（2）對于某些結局指標的分析時，個別納入的文獻研究異質性來源較大，基礎性疾病嚴重程度不同，可能會產生偏倚；（3）納入文獻的質量高低、試驗組是否聯合用藥、致病菌類型是否單一及有無隨訪均是造成本研究結果偏倚的潛在重要因素。

基于MDR-EB耐藥問題日益突出，抗感染治療方案十分有限，已經成為公共衛生領域的治療難題，該Meta分析結果顯示，CAZ/AVI能顯著降低患者的死亡率且不增加嚴重ADR的發生，可以作為MDR-EB，特別是CRE感染患者的重要可選方案之一。本文結果具有重要的臨床指導意義，但受研究方法學的限制，上述結論仍需設計完善的大樣本臨床試驗來驗證，旨在為CRE感染患者提供療效更佳的治療手段及寶貴經驗。

作者貢獻：楊明負責提出研究命題及研究思路，負責文獻檢索及篩選，對論文負責；李銳負責研究方案的設計，文獻檢索篩選，數據統計處理，繪制各個圖表，論文起草及最終版本修訂；唐志勇負責文獻檢索及篩選；彭媛、周玥負責統計符合納入標準的研究數據，并對文獻做初步的質量評價與評估；劉福負責論文修改及人員協調。

本文無利益沖突。