放療后使用貝伐珠單抗致氣管縱隔瘺1例并文獻復習

杜中英 柳芳 崔慧娟

關鍵詞貝伐珠單抗;放療;氣管縱隔瘺;呼吸道瘺;臨床藥師

貝伐珠單抗（bevacizumab，Bev）是全球首個上市的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向藥，可通過阻止VEGF與其受體結合來抑制內皮細胞的增殖及新生血管的生成，進而發揮抗腫瘤作用;此外，該藥還可促進化療藥物從血液系統進入到腫瘤組織，提高化療藥物在腫瘤組織中的濃度，增強其抗腫瘤效果[1-2]。Bev 被廣泛用于非小細胞肺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤的臨床治療[3]。由于VEGF在正常血管生成過程中也具有重要的調控作用[4]，故在應用Bev 抑制VEGF 時會引發一些不良反應，如高血壓、出血、傷口愈合障礙、血栓、胃腸道穿孔、動脈血栓栓塞等。目前，臨床已對這些常見的不良反應有了較為充分的認識，但對Bev 帶來的一些罕見且危及生命的毒副作用仍了解有限，如充血性心力衰竭、可逆性后部白質腦病綜合征、呼吸道瘺等[5-6]。其中，呼吸道瘺以氣管縱隔瘺更為罕見，現僅見美國學者Thawani等[7]和Castro-Varela等[8]各報道過1例，但兩例患者均未接受放療。本文報道了臨床藥師參與的1 例放療后使用Bev致氣管縱隔瘺患者的治療過程，并通過檢索相關文獻來總結分析該藥致相關呼吸道瘺的形成特點，探討本例氣管縱隔瘺的形成原因，以期為腫瘤患者安全使用Bev提供參考。

1 治療過程

患者為女性，年齡為63 歲，身高為158 cm，體質量為59 kg，臨床診斷為氣管腺樣囊性癌cT4NxM1c ⅣB期。患者于2017 年初出現不明原因喘息、咳嗽;于2017年4 月行正電子發射斷層成像-計算機斷層掃描術（positronemission tomography-computed tomography，PET-CT）示氣管分叉上方氣管壁軟組織密度影伴葡萄糖代謝增高，考慮惡性;于同年5 月10 日行氣管腫瘤切除、氣管重建術，術后病理回報“腺樣囊性癌，侵犯支氣管壁”，另送淋巴結檢查未見轉移。

2017 年10 月20 日，患者行胸部計算機斷層掃描術（computed tomography，CT）示氣管下段管壁不規則增厚，氣管壁結節增大，提示疾病進展（progressive disease，PD），遂行胸部放療（64 Gy×32 次），胸部輻射分布等劑量線見圖1。

2020 年10 月19 日，患者門診復查胸部CT示雙肺多發大小不等結節，較前增多、增大，考慮轉移瘤;左側第3～4 肋骨骨橋局部軟組織密度影，較前新發，左側胸膜增厚。同年12 月24 日，行CT引導下左側第3 前肋腫物穿刺，病理回報“腺樣囊性癌，考慮轉移”。2021 年1 月12 日、2 月8 日分別行一線PC 方案化療（注射用培美曲塞二鈉800 mg，d1+注射用卡鉑450 mg，d2，靜脈滴注，21d 為1 個周期），治療結束后評價療效為PD。2021 年3 月4 日、26 日分別行二線TP方案化療[注射用紫杉醇（白蛋白結合型）200 mg，d1，8+順鉑注射液40 mg，d1～3，靜脈滴注，21 d 為1 個周期]，治療結束后評價療效為疾病穩定（stable disease，SD）。2021 年4 月15 日、5 月10 日分別行第3、4 周期TP方案化療，但患者在第4 周期出現嚴重的惡心、嘔吐，下周期遂將順鉑改為奈達鉑，治療結束后評價療效為PD。考慮患者PD，故后續治療加入Bev。2021 年6 月7 日、28 日行第5、6 周期TP+Bev 方案化療[注射用紫杉醇（白蛋白結合型）200 mg，d1，8+注射用奈達鉑120 mg，d2+Bev 注射液300 mg，d1，靜脈滴注，21 d為1 個周期]。2021 年7 月20 日為行下周期化療收治入院，入院后患者訴咳嗽、咳痰加重，行胸部CT 檢查，與2021 年3 月2 日胸部CT（圖2A）對比，疑似存在氣管縱隔瘺（圖2B）。2021年7月22日，患者于局麻下行支氣管鏡檢查，氣管縱隔瘺診斷明確（圖3）。臨床藥師參考相關文獻[7-8]，結合瘺口形成位置并考慮其與Bev 使用時間的關聯性，初步認為可能為Bev 相關氣管縱隔瘺，與醫師溝通后，建議患者植入氣管支架。但患者及家屬表示因個人原因放棄支架植入。后續治療中，臨床藥師建議停用Bev，繼續行TP方案化療[注射用紫杉醇（白蛋白結合型）200 mg，d1，8+注射用奈達鉑120 mg，d2，靜脈滴注，21d 為1 個周期]。3 個月后，胸部CT示氣管縱隔瘺有所改善（圖2C）。

2 患者氣管縱隔瘺發生原因分析

氣管縱隔瘺是一種罕見病，發病率為0.005%，但病死率較高[9-10]。致病因素中，小部分為發育畸形[11-12]，大部分為氣管或縱隔淋巴瘤[13-14]、放療或激光治療[15-16]、化療[17-19]、Bev 相關治療[7-8]、外科手術[20-23]等獲得性因素。此外，腫瘤位置是評價腫瘤性瘺形成的重要因素。研究指出，由腫瘤生長侵襲或相關治療引起腫瘤組織消解所致的瘺口大多發生在腫瘤及其相鄰器官間[13-19]。本例患者出現氣管縱隔瘺位置與腫瘤生長位置不相符，故臨床藥師推測氣管縱隔瘺應該不是由腫瘤生長侵襲或者腫瘤組織經治療后消解所致。本例患者使用2 個周期Bev 后出現氣管縱隔瘺，提示可能與Bev 的使用存在時間相關性，并且停用Bev 后氣管縱隔瘺有所改善，與已有案例報道一致[7-8]。臨床藥師結合國家不良反應監測中心不良反應關聯性評價方法，推測本例患者氣管縱隔瘺很可能是由Bev引起的。但上述文獻報道的2 例患者均未接受過放療[7-8]，而本例患者瘺口形成位置在放療輻射區域內，考慮到放療也是導致氣管縱隔瘺形成的高危因素[16]，故推測本例患者氣管縱隔瘺的形成可能與放療也有一定的關聯。相關學者認為，放療后Bev 相關氣管食管瘺的發生機制可能與放療和Bev 聯合治療使新生血管受損、傷口愈合受阻有關[24-27]。

3 文獻復習

臨床藥師以“貝伐珠單抗”“瘺”為中文檢索詞，以“bevacizumab”“fistula”為英文檢索詞，檢索PubMed、Elsevier Science Direct、Springer Link、Wiley OnlineLibrary、中國知網、萬方數據等數據庫中發表于2021 年9 月前的且題目、標題或關鍵詞包含上述檢索詞的所有文獻，排除不符合呼吸道瘺的案例報道，閱讀全文，篩選出Bev相關呼吸道瘺病例，共計16例[7-8，24-34]，詳見表1。

從表1 可以看出，16 例與Bev 相關的呼吸道瘺患者中，包含氣管食管瘺9 例、氣管縱隔瘺2 例、氣管-縱隔-實質-胸膜瘺1 例、氣管瘺1 例、支氣管食管瘺1 例、氣管實質瘺1 例、支氣管胸膜瘺1 例，其中氣管食管瘺報道相對較多，可能與Bev 易引起食管炎、食管狹窄、食管糜爛等相關[18，28]。從呼吸道瘺形成時間來看，上述病例都發生在使用Bev 治療后，但時間長短不一，最短的發生在化療后第11 天[24]，最長的發生在化療后40 周[28]。Bev 的劑量包括7.5 mg/kg（2 例）、10 mg/kg（3 例）、15 mg/kg（5例）等，以高劑量（15 mg/kg）居多，提示高劑量Bev 可能會增加患者呼吸道瘺的發生風險，但該結論尚需更多大樣本的相關研究予以確認。

Nishie 等[24]研究表明，放療是形成Bev 相關呼吸道瘺的重要因素之一。由表1 也可以看出，有10 例患者進行了放療，但納入患者中，呼吸道瘺發生與放療之間的時間差異較大，最長的發生在放療后36 個月[34]，最短的發生在放療后1 個月[28]。本例患者在放療后45 個月、使用Bev 2 個周期后出現氣管縱隔瘺，與Bev 的使用存在時間關聯性，并且病變位于放射野中，與文獻報道的Bev相關呼吸道瘺相符[28]，結合放療是增加瘺形成關鍵因素之一[35]，因此可以推測，氣管縱隔瘺是Bev罕見且嚴重的不良反應，放療可能是增加瘺形成的因素之一。故臨床藥師建議該例患者停用Bev 并植入支架，但患者因個人原因放棄支架植入。

由表1 可見，16 例患者中，有5 例患者（病例4～7、11）在只用Bev 單藥維持或二線治療的情況下發生了呼吸道瘺，進一步證實Bev 在呼吸道瘺形成過程中的“關鍵”作用。另11 例患者采用了Bev 聯用化療藥物的方案，這與文獻報道的Bev 臨床應用主要指導策略（聯合化療藥物）相符[36]。但是這11 例患者呼吸道瘺的形成是否和化療藥物與Bev 的相互作用有關尚未見相關研究。臨床藥師回顧分析了本例患者呼吸道瘺形成時的治療方案：首先，從代謝途徑分析，化療藥物（白蛋白結合型紫杉醇+奈達鉑）與Bev 的藥動學過程無相互影響——Bev 通過新生兒Fc 受體（neonatal Fc receptor，FcRn）介導途徑代謝，不通過腎臟和肝臟代謝[37];白蛋白結合型紫杉醇經細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）亞型CYP2C8、CYP3A4 代謝，經尿液和糞便排出[38-40];奈達鉑則主要經腎臟代謝。其次，從呼吸道瘺形成原因分析，文獻報道的可引發呼吸道瘺的化療藥物主要有白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑[41-44]、吉西他濱+卡鉑[45]、環磷酰胺+阿霉素[18]、5-氟尿嘧啶+卡鉑[46]、伊利替康+卡鉑[47]、多西他賽+順鉑[48]，其原因可能為化療藥物可通過消解腫瘤組織而引起相鄰器官之間形成瘺道，瘺口形成位置通常與腫瘤生長位置相符，且這種情況在食管癌、肺鱗癌患者中較多見[35]，而Bev 更多的是引起食管炎、食管狹窄、食管糜爛等，最終導致呼吸道瘺。本例患者氣管縱隔瘺形成位置與腫瘤位置不符，推測應該不是化療藥物消解腫瘤組織所引起的，加之其形成時間與Bev 的使用時間存在關聯性，停用Bev 后氣管縱隔瘺有所改善，進一步證實本例患者的氣管縱隔瘺是由Bev導致。

腫瘤治療過程中出現呼吸道瘺是一種嚴重并發癥，患者常發生嚴重刺激性咳嗽、吞咽嗆咳，可伴有較嚴重的肺部感染，預后較差，在未接受適當治療的情況下，其診斷后的中位生存期僅為1～6 周[49]。一項針對264 例出現呼吸道瘺的腫瘤患者的研究表明，經診斷并給予適當治療后，患者的中位生存期只有2.8 個月[35]。目前，臨床對該類患者的治療尚無成熟標準方案，保守治療[7]、手術[15]、支架植入術[27]、自體脂肪源性干細胞技術[15]、氬等離子電凝技術[16]等方法均有報道，但接受上述干預的患者的生存期也很少能超過1 年。

臨床藥師對表1 中16 例患者的診治及預后進行分析，結果顯示，9 例患者接受支架治療，支架植入后生存期長短不等，最長的為18 個月（病例11）[33]，最短的為1個月（病例2）[25]，推測可能與患者腫瘤進展及瘺口嚴重程度有關;1 例接受納武利尤單抗治療的患者（病例14）生存期超過28 個月[34];未行治療的3 例患者生存期均較短（病例3、10、16）[8，30，32]。行支架植入術的患者占比相對較高（56.3%），這與文獻報道支架植入是相關指南推薦的腫瘤呼吸道瘺治療方法相符[50]。與手術相比，身體虛弱的腫瘤患者對支架植入的耐受度相對較高，而目前新興技術（如自體脂肪源性干細胞技術[15]、氬等離子電凝技術[16]）還在探索中，應用有限。病例14 提示，免疫檢查點抑制劑可能是呼吸道瘺的治療方法之一，但個案報道的說服力有限，有待進一步研究。本例患者由于個人原因未行支架植入術，但在隨訪中發現，停用Bev 3 個月后，其氣管縱隔瘺有所改善，提示臨床在發現瘺口后可及時停用Bev。

4 結語

本例患者的發病和治療過程提示，在放療基礎上使用Bev 可能是發生氣管縱隔瘺的原因，與文獻報道相符[27-30，33]。其機制可能與Bev 可抑制新生血管形成、影響傷口愈合有關[27]。這提示對于接受過放療的患者，在使用Bev 時，臨床藥師要加強用藥監護和用藥教育，使患者充分了解相關知識，并建議在出現咳嗽、咳痰、發熱等癥狀時及時就醫;臨床藥師除關注Bev 所致常見不良反應（如高血壓、出血、傷口愈合障礙、血栓、胃腸道穿孔、動脈血栓栓塞等）外，還應重視一些罕見但可危及生命的不良反應（如呼吸道瘺等），以保證患者用藥安全。但呼吸道瘺的形成與Bev 的給藥劑量及給藥時間的關系、與放療時間的關系、與其他藥物的相互作用等問題都還需要進一步研究分析。