卵巢低反應的研究進展

陳立群

摘要：隨著醫療技術不斷發展與創新，近年來輔助生殖技術（ART）被廣泛運用于臨床不孕不育病人治療中，獲得醫師及不孕夫妻普遍認可。但是在進行控制性超促排卵過程中，病人出現不同卵巢反應性（包括卵巢高反應、卵巢正常反應及卵巢低反應），而臨床針對卵巢不同的反應性，會進行個體化的促排卵方案制定。

關鍵詞：卵巢低反應;控制性超促排卵;微刺激方案;研究進展

【中圖分類號】 R711.75 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）13--01

在體外受精（IVF）/卵胞質內單精子注射（ICSI）-胚胎移植（ET）各環節中控制性超促排卵（COH）至關重要[1]。卵巢低反應（POR）作為COH治療過程中常見反應之一，主要是指卵巢對外源性促性腺素（Gn）的刺激呈現不良反應狀態[2]。POR以獲卵數少、高周期取消率為主要表現，且臨床妊娠幾率較低（10%～20%）[3]。COH病人中出現POR占比為9%～24%，且近年來呈逐年遞增趨勢，因此采取科學合理的治療方案尤為必要。本文針對卵巢低反應診斷標準，傳統治療方案不足之處及微刺激方案優勢、藥物作用機制、適用群體以及臨床效果等方面展開綜述，內容如下。

1. 卵巢低反應診斷

POR診斷以博洛尼亞標準為依據：（1）年齡達到并超過40歲，屬于高齡不孕者或者已知存在其他具有獲得性或遺傳性因素造成自身卵泡減少;（2）既往存在由于卵泡發育低于3個情況而造成周期取消的病史（不包含微刺激治療）;（3）卵巢儲備功能出現異常：檢測結果顯示基礎竇卵泡計數（AFC）<5～7個或抗苗勒管激素（AMH）<0.5～1.1ng/mL。上述3條中符合2條及以上者即可診斷為POR[4]。

2.傳統治療方案

輔助生殖技術中卵巢刺激占據重要地位，臨床一直通過對卵巢進行刺激以達到獲取更多卵母細胞的目的，從而對IVF治療途中不足之處進行彌補，使得胚胎移植可以有多個選擇。臨床最常用卵巢刺激方案為促性腺激素釋放激素（GnRH）聯合外源性卵泡刺激素（FSH）。但是其存在諸多不良反應：（1）卵泡過多發育會導致體內激素水平發生變化，使得卵子胚胎質量及子宮內膜容受性受到影響，導致OHSS風險上升;（2）卵母細胞容易出現非整倍體情況，且胚胎染色體發生異常情況較多;（3）超量排卵引發的遠期卵巢癌風險增加;（4）GnRHa會對顆粒細胞E2合成形成阻礙，對于胚胎著床與妊娠維持具有不利影響;（5）療程漫長、程序復雜且價格昂貴，病人往往容易存在過重的身心負擔[5]。因此臨床有學者提出治療過程中選擇“微刺激”療法，即對卵巢使用小劑量促排卵藥物。

3. 微刺激方案

3.1微刺激方案優勢

微刺激方案主要優點為經濟實惠、簡單便捷以及可重復性高等，其主要在不對垂體進行進行降調節前提下，單純使用藥物（如尿促性腺素、克羅米芬等）促排卵[6]。近年來臨床針對卵巢低反應病人逐漸采用微刺激方案進行治療，發現微刺激方案相比常規促排卵方案，優勢如下：藥物使用劑量極少，與生理狀態更為接近，因此所獲取的卵母細胞質量更佳，尤其是針對部分促排卵未獲得優質胚胎的病人，選擇微刺激方案既能夠避免浪費醫療資源，促進卵母細胞利用效能提高，從而減少促排卵治療所造成的諸多母嬰并發癥，又能夠提高IVF/ ICSI治療性價比。微刺激方案可以通過注射次數的縮減、藥物影響的降低，一定程度上減少取卵手術引起的疼痛與不適感，從而明顯減輕病人心理壓力，且有利于病人術后活動;其對卵巢及激素水平不會形成較大干擾，因此在每次進行促排卵后無需等待卵巢恢復時間，且損傷輕微，可重復多次取卵[7]。相關研究發現，盡管用常規IVF方案獲得的胚胎數量是用微小刺激IVF方案獲得的兩倍，但用常規IVF方案獲得的2倍體胚胎數量并不高于用微小刺激IVF方案獲得的胚胎數量多[8]。

3.2來曲唑（LE）促排卵

LE屬于芳香化酶抑制劑，其促排卵原理主要通過以下三點體現：（1）LE通過對芳香化酶活性發揮抑制作用從而阻礙內源性雌激素合成，導致雌激素無法正常發揮其負反饋作用，促使下丘腦大量分泌GnRH，進一步對垂體產生刺激，生成更多Gn，從而達到促進卵泡生長及發育的目的;（2）LE對雄激素轉變為雌激素過程具有一定抑制效果，從而導致卵巢內部雄激素大量堆積，使得雄激素處于相對較高環境中，以此提高卵泡對FSH的反應性;（3）LE還可以對機體分泌胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及其他相似因子起到促進作用，使得卵巢敏感度上升，對外源性Gn具有較大反應性，與FSH發揮協同作用共同促進卵泡生長發育[10-11]。

3.3克羅米芬（CC）促排卵

CC促排卵的藥物機制是：CC屬于非甾體制劑，為人工合成藥物，其結構與己烯雌酚相近，其主要通過對雌激素發揮拮抗作用進而影響下丘腦，與雌激素受體結合，使內源性的雌激素的負反饋作用不能正常發揮，從而使下丘腦生成更多的GnRH，進一步刺激垂體產生更多的Gn，對卵泡生長、發育、成熟以及排卵均具有促進作用;另外，CC又能對雌激素對垂體的正反饋調節作用形成抑制，防止內源性LH峰出現，避免發生排卵提前的情況。CC半衰期較長藥效持久（達6h）[12-13]。徐曉航[14]等人報告指出，采用CC與LE聯合微刺激促排卵方案新鮮周期臨床妊娠率較高，且能夠減少對內膜容受性的不良影響，是POR病人可行的促排卵方案。

3.4微刺激方案適用群體

卵巢儲備能力下降、卵巢低反應者，特別是不孕癥高齡病人為微刺激方案主要適用群體。針對POR已預期病人，微刺激方案受精率正常，且有較高幾率獲得MⅡ卵，而針對POR未預期病人，微刺激方案能夠促使其Gn用量與天數減少，但對其助孕結局并無改善作用。

3.5 臨床效果

微刺激方案相較于傳統方案，操作簡單，可以在促排卵過程中減少Gn用量并降低OHSS發生風險。促排卵治療中Gn大劑量使用，可能會導致染色體、卵母細胞發生異常情況增多，進而對胚胎種植及發育產生影響。傳統促排卵方案存在藥物注射、激素測定及超聲檢查等操作頻繁，導致病人心理壓力增加、經濟負擔沉重，容易造成治療信心喪失，進而選擇中途放棄助孕。此外，還有研究發現，傳統促排卵方案治療后病人產后發生抑郁癥幾率較大。

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