肌炎特異性抗體陽性的多發性肌炎/皮肌炎相關間質性肺疾病22例臨床特點分析

劉嘉林 石伊寧 王敏 劉煒 張妍蓓 方浩徽

結締組織病為ILD最常見病因。特發性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)，是一種結締組織病,分為多發性肌炎(polymyositis, PM)，皮肌炎(dermatomyositis, DM)，免疫介導的壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)和包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)[1]。PM和DM是IIM的最常見類型，約50%的IIM合并ILD[2-4]。部分PM/DM以ILD為首發表現或主要表現，亞急性甚至急性起病，極易誤診，死亡率較高。近年來[5]，在PM/DM患者的血清中發現多種自身抗體，分為肌炎相關性抗體(myositis-associated autoantibody, MAA)和肌炎特異性抗體(myositis specific antibody, MSA)，部分MSA可提示IIM的特征及預后，本研究回顧性分析了本院確診PM/DM-ILD的22例患者的臨床特點，探討如何結合臨床表現與肌炎抗體檢測等手段，對PM/DM-ILD進行早期診斷、分類及預后評估，并探討肌炎抗體檢測在ILD診療中的意義。

資料與方法

一、研究對象

納入安徽省胸科醫院2019年4月-2021年6月收治的22例明確診斷為多發性肌炎/皮肌炎相關間質性肺疾病患者，間質性肺疾病參照 2013 年美國胸科學會/歐洲呼吸病學會(ATS/ERS)的診斷標準[6]，所有患者均符合1975年Bohan/Peter標準[7]/2010中國PM和DM診治療指南[8]/EULAR/ACR2017年IIM分類標準[1]，分為抗合成酶綜合征相關間質性肺疾病組(ASS-ILD)13例、抗MDA5陽性相關間質性肺疾病(MDA5-ILD)5例、其他PM/DM相關間質性肺疾病組(4例)。三組一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。該研究通過安徽省胸科醫院倫理委員會審核(K2021-010)并批準。

二、納排標準

納入標準：(1)年齡在18歲～80歲之間；(2)經臨床表現、胸部HRCT、肺功能和(或)病理活檢確診ILD；(3)肌炎特異性抗體檢測結果至少一項中等及中等以上陽性，并結合臨床表現和其他實驗室檢查可明確診斷PM/DM；(4)病史及臨床資料基本完整。

排除標準：(1)合并其他結締組織病如類風濕關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、系統性硬化癥(SSc)、干燥綜合征(pSS)、ANCA相關性血管炎(AAV)等其他可引起ILD的患者；(2)其他已知病因的ILD患者，如塵肺、藥物引起的間質性肺炎、放射性肺炎等；(3)合并肺部或其他系統惡性腫瘤；(4)合并心腎功能不全；(5)病史及臨床資料不全。

三、臨床資料和方法

1 一般資料

對病歷資料進行回顧性分析，包括：患者的人口學資料，臨床癥狀體征(發熱、肌痛、肌無力、技工手、雷諾現象、gottron征、眶周紫斑)，各項實驗室檢查(肌酶譜、紅細胞沉降率、C反應蛋白、抗核抗體譜、ANCA抗體四項、肌炎抗體譜等)。

2 胸部HRCT表現

根據影像學表現分為：OP型、NSIP型、NSIP+OP型、UIP型等。

3 肺功能

檢測指標包括：肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV l)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV l/FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)。

4 療效判斷

出院前評估療效，統計病情好轉、穩定、惡化和死亡情況。好轉的標準：影像學病灶吸收≥25%和/或肺功能通氣、彌散功能改善。穩定的標準：影像學病灶吸收<25%和/或肺功能通氣、彌散功能無明顯惡化。惡化的標準：影像學病灶范圍增大和/或肺功能通氣、彌散功能下降。

5 隨訪時間治療后3月。

四、統計學分析

結 果

一、一般情況

本研究納入的22例明確診斷為多發性肌炎/皮肌炎相關間質性肺炎患者，男10例(45.5%)，女12例(54.5%)，其中ASS-ILD組男5例，女8例，該組平均年齡56.7±11.6歲，MDA5-ILD組男1例，女4例，該組平均年齡57±9.75歲，其他PM/DM相關間質性肺疾病組男4例，女0例，該組平均年齡66±8.04歲

二、臨床特征

1 癥狀與體征

技工手、雷諾現象、皮膚癥狀(Gottron征、眶周紫斑)、肌無力癥狀等的陽性率在三組間差異有統計學意義(P<0.05)。進一步比較顯示，ASS-ILD組更容易出現技工手及雷諾現象，而發熱、肌無力癥狀、首發皮膚表現(Gottron征、眶周紫斑)發生率MDA5組明顯升高。肌酸激酶(CK)方面，其他PM/DM相關間質性肺疾病組升高更明顯(表1)。

表1 3組患者臨床特征比較

2 胸部HRCT特征

22例患者中，11例(50.0%)表現為機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)，8例(36.4%)表現為非特異性間質性肺炎(non-specific interstitialpneumonia，NSIP)，1例(4.5%)表現為NSIP合并OP，2例(9.1%)表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)(表2，圖1)。

表2 3組患者影像學特征比較[n/%]

3 肺功能特征

肺功能檢查結果顯示，在22例患者中，均表現為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。

4 呼吸衰竭情況

MDA5-ILD組發生率最高(80%)，其他組次之(50%)，ASS-ILD組最低(23.1%)。

5 治療與轉歸情況

其中在22例患者中，17例(77.3%)患者使用激素聯合免疫抑制劑(環磷酰胺、他克莫司)治療，3例(13.6%)患者僅予激素治療，2例(9.1%)患者未治療。22例患者中，共6例患者死亡，其中ASS-ILD組死亡1例(7.7%)，MDA5組死亡4例(80.0%)，其他組死亡1例(25%)，存活的16例(72.7%)。患者中10例轉歸為好轉，5例穩定，1例惡化，三組患者轉歸差異與既往文獻報道一致，但差異無統計學意義(P>0.05)(表3，表4)。

表3 3組患者治療方式比較[n/%]

圖1A ASS-ILD組患者NSIP影像學表現;圖1B ASS-ILD組患者NSIP+OP影像學表現;圖1C MDA5-ILD組患者OP影像學表現;圖1D 其他組患者UIP影像學表現。

表4 3組患者預后比較[例/%]

討 論

間質性肺疾病可分為1)已知原因ILD，2)特發性間質性肺炎，3)肉芽腫病，4)其他罕見ILD。既往文獻報道結締組織病約占ILD的30%～50%，IIM是一組以四肢近端肌肉受累為主要表現的結締組織病，PM/DM占IIM的70%左右，PM/DM易引起ILD，且部分為快速進展的ILD，近年來發現的肌炎特異性抗體因其對PM/DM高度的特異性，可用于PM/DM的早期診斷、分類及評估其預后。

通過回顧性分析發現，不同肌炎抗體陽性的PM/DM-ILD臨床特征存在明顯差異。在22例肌炎特異性抗體陽性的ILD患者中，ARS抗體(59.1%)及MDA5抗體(22.7%)發生率最高，既往多項研究表明[9-10]，ARS抗體為PM/DM中最常出現的抗體，其次為抗MDA5抗體，但受人種、地域、環境等影響，其余抗體的分布國內外存在一定差異。在我們的研究中的ASS-ILD組患者易出現技工手及雷諾現象，MDA5-ILD組患者突出表現則為肌無力癥狀和首發皮膚表現(Gottron征、眶周紫斑)，有文獻表明[11]，抗 Jo-1 抗體合并ILD發病率高達70%～90%。吳燕芳等人[12]報道了在15例抗Jo-1抗體綜合征患者中ILD發病率高達100%。此外，還有研究發現ILD、技工手、雷諾現象等臨床表現與抗合成酶綜合征密切相關[13]，而MDA5陽性患者易出現Gottron征，眶周紫斑[14]，與本研究結果基本相符。

CTD-ILD最常見的影像學及病理表現均為NSIP[15-16]，而PM/DM-ILD最常見的影像學表現文獻報道不一，但最常見兩種類型的均為NSIP及OP[17-18]，本研究的22例患者中，最常見的影像學表現分別為機化性肺炎(OP)，占50.0%，其次為非特異性間質性肺炎(NSIP)，占36.4%，1例(4.5%)表現為NSIP合并OP，2例(9.1%)表現為普通型間質性肺炎(UIP)，值得注意的是，MDA5-ILD組的5例患者全部為OP型，且其中4例為快速進展的間質性肺疾病(RP-ILD)，這與既往報道亞裔MDA5陽性患者易出現以OP為主要影像/病理學表現的RP-ILD符合[19]。

PM/DM因侵犯骨骼肌，故可引起肌酶升高，不同肌炎特異性抗體陽性的ILD患者，肌酸激酶(CK)升高亦有所不同，值得注意的是，在MDA5-ILD組無1例CK升高，考慮原因為抗MDA5陽性患者為無肌病型皮肌炎(CAMD)最常見類型，一般無肌炎表現，故很少出現肌酶升高[20-21]。

經過住院期間觀察及后續隨訪，22例患者死亡6例，死因主要為呼吸衰竭、合并感染、放棄治療等，具體分析發現ASS-ILD的患者預后良好，而MDA-5-ILD的患者預后差。來自Hozumi等[16]的研究表明，ARS陽性的PM/DM-ILD患者10年生存率明顯好于ARS陰性的PM/DM-ILD患者(91.6%比58.7%)，Rohit Aggarwal等人[22]對202名抗合成酶抗體的患者進行了長達24 年的回顧性評估，發現Jo-1陽性患者的 5年生存率為 90%，Jo-1陰性患者為 79%。另外研究發現亞洲人群抗MDA5陽性患者易出現快速進展的ILD，MDA5陽性為ILD獨立危險因子，MDA5陽性ILD患者總體預后差，生存時間短[23-25]，因此，可以看出肌炎特異性抗體對于患者預后評估是極為重要的。

雖然大多數PM/DM具有特征性皮膚表現，但仍有相當一部分PM/DM患者以ILD為首發表現或主要表現，亞急性甚至急性起病，此類病人多首診呼吸科，由于PM/DM-ILD常見的影像學表現(NSIP及OP)與各種感染性疾病如病毒性肺炎、大葉性肺炎的影像學表現有一定相似之處，尤其是NSIP的特點與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)早期表現非常類似，加上很多呼吸科醫生對結締組織病認識不足，導致該類患者常常未能及時進行肌炎特異性抗體等檢查，卻被誤診為各種感染性疾病，從而貽誤了最佳治療時機，甚至導致患者病情惡化、死亡[26-27]。本研究的22例患者中近一半患者初始診斷為“肺部感染”“肺部陰影”“機化性肺炎”等疾病，后經進一步檢查方診斷為PM/DM-ILD，充分說明肌炎抗體的檢測在ILD患者特別是以NSIP或OP為主要影像學表現的患者的必要性。

綜上所述，本研究證實了肌炎抗體的檢測特別是肌炎特異性抗體的檢測對ILD的病因診斷、分類、預后評估具有重要意義，對病因不明的ILD患者，特別是影像學表現為OP、NSIP的患者，應盡早進行肌炎抗體篩查，從而避免漏診、誤診，并讓患者能盡早被診治，盡早獲益。本研究的局限性無疑是樣本量相對較小，擬在后續進行樣本量更大且更為深入的研究進一步分析各種類型PM/DM-ILD的臨床差異及轉歸情況。