個體化預測CRRT治療重癥肺部感染相關膿毒癥患者預后列線圖模型的建立

黃澤波 曾凡喬 江祚龍 吳傳黠 李健 韋妍飛

重癥肺部感染(Severe pulmonary infection，SPI)是重癥醫學科常見的重癥感染類型，常伴有嚴重并發癥，易侵襲其他組織器官造成多器官功能衰竭[1]。膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征[2]。SPI合并膿毒癥患者往往病情進展迅猛、治療難度大，病死率高[3-4]。連續性腎臟替代治療(CRRT)又稱為連續性血液凈化，主要是應用于急性腎損傷、全身炎癥反應綜合征及多器官功能障礙綜合征等危重疾病，可以改善膿毒癥患者血流動力學，清除炎癥介質，減輕全身炎癥反應[5-6]。但是盡管如此，仍有部分患者治療后死亡[7]。因此了解SPI合并膿毒癥患者在CRRT治療30d內死亡的危險因素，以降低患者死亡率，是當前的研究熱點。目前關于整合SPI合并膿毒癥患者在CRRT治療30d內死亡的危險因素，并依此構建風險篩查工具的相關報道也較少。列線圖模型能將Logistic回歸結果實現圖形可視化，直觀用于個體危險因素的預測當中[8]。本文構建了預測SPI合并膿毒癥患者在CRRT治療30d內死亡風險的列線圖模型，為臨床篩查預后不良高危人群和制定相關治療措施提供科學依據，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選取2017年1月-2020年12月我科收治的130 例SPI合并膿毒癥患者，納入條件：(1)符合膿毒癥的診斷標準[9]，由重癥肺部感染引起；(2)進行CRRT治療；(3)年齡>18歲；(4)臨床資料完整并完成隨訪者；(5)均進行機械通氣治療；(6)簽署知情同意書者。排除條件：(1)合并其他部位惡性腫瘤者；(2)器官移植術后；(3)入院24h內出院或死亡；(4)ICU入住時間不超過24h。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

采用相同的納入、排除標準，收集2020年2月-2021年5月CRTT治療SPI合并膿毒癥患者(n=50)作為外部驗證數據集。

二、方法

收集患者臨床資料，包括人口學資料(性別、年齡、體質量)、臨床信息、實驗室數據等。臨床信息：是否合并糖尿病、高血壓、冠心病、腦血管疾病、慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)等基礎疾病，是否為膿毒性休克，是否手術，治療前急性生理與慢性健康狀況評分(APACHE Ⅱ)，器官衰竭數目，CRRT時間。實驗室數據：體溫、心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)、白細胞計數(WBC)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、肌紅蛋白(MYO)、B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、D二聚體(DD)、白蛋白(Alb)、γ-谷丙氨酸轉移酶(γ-GAT)、血鈉(Na)、血鉀(K)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血乳酸(Lac)、內毒素(ET)。根據患者CRTT治療30d內的生存情況將其分為死亡組(n=48)和存活組(n=82)。

三、風險列線圖模型建立與驗證

比較死亡組與存活組患者的臨床資料，篩選差異有統計學意義的變量，將其納入Logistic回歸模型進一步篩選危險因素。將危險因素導入R語言(R 4.0.3)軟件，使用 rms 程序包建立CRTT治療SPI合并膿毒癥患者死亡風險的列線圖模型。采用有放回抽樣(Bootstrap 法)500次，對列線圖模型進行內部驗證。

采用同樣的納排標準，收集2020年2月-2021年5月CRTT治療SPI合并膿毒癥患者(n=50)的臨床資料及相關實驗室數據作為外部驗證數據集。采用 ROC 曲線評估原列線圖模型和內部、外部驗證后的列線圖模型的校準度和區分度。

四、統計學處理

結 果

一、SPI合并膿毒癥患者死亡的單因素分析

經統計130例CRRT治療重癥肺部感染合并膿毒癥患者治療30d內死亡的有48例(36.92%)，存活的有82例(63.08%)。通過單因素分析兩組患者的臨床資料，結果顯示：兩組的性別、合并糖尿病、高血壓、冠心病、腦血管疾病、慢性腎病、慢阻肺等基礎疾病、是否手術、CRRT時間、體溫、HR、MAP、PaCO2、PaO2、WBC、RBC、Hb、CRP、MYO、NT-proBNP、PT、FIB、DD、γ-GAT、Na、K、SCr、BUN水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。死亡組與存活組的年齡、膿毒性休克例數、器官衰竭數目、APACHE Ⅱ評分，PCT、Alb、Lac、ET水平比較差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 訓練數據集SPI合并膿毒癥患者死亡的單因素分析

二、CRRT治療重癥肺部感染相關膿毒癥患者預后的多因素logistic回歸分析

以患者治療30d內是否存活(1=死亡，0=存活)為因變量，以單因素logistic回歸分析中有統計學意義的8個因素(年齡、膿毒性休克例數、器官衰竭數目、APACHE Ⅱ評分，PCT、Alb、Lac、ET水平)為自變量。對計量資料原值錄入，分類資料進行賦值[膿毒性休克(1=是，0=否)、器官衰竭數目(1=≥2，0=<2)]。多因素Logistic 回歸分析結果顯示：APACHE Ⅱ評分，PCT、Alb、Lac、ET水平為CRRT治療重癥肺部感染相關膿毒癥患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 CRRT治療重癥肺部感染相關膿毒癥患者預后的logistic回歸分析

三、建立CRRT治療重癥肺部感染相關膿毒癥患者預后不良的列線圖風險模型

根據Logistic 回歸分析結果，通過R軟件繪制CRRT治療重癥肺部感染相關膿毒癥患者死亡風險的列線圖模型。繪制出的列線圖模型(見圖1)。

圖1 CRRT治療重癥肺部感染相關膿毒癥患者預后不良的列線圖風險模型

四、列線圖模型的內部和外部驗證

采用ROC曲線下面積評估列線圖模型區分度，ROC 曲線下面積:AUC=0.975(95%CI：0.954～0.995)，敏感度和特異度分別為87.8%、95.8%，提示列線圖模型具有較好的區分能力(見圖2A)。采用Bootstrap 法對列線圖模型進行內部驗證，原始數據重復抽樣500次后，繪制校準曲線(見圖2B)，其平均絕對誤差為0.022，提示列線圖模型具有較好的校準度及預測一致性。同時Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=4.941，P=0.763，風險預測值與實際觀測值之間無統計學差異，提示該模型預測發生與實際發生風險具有良好的一致性；說明模型具有較好的預測準確度。

圖2 列線圖模型的內部驗證；A：ROC曲線；B：校準曲線。

采用外部驗證數據集(50例，其中16例死亡，34例存活)對列線圖模型進行外部驗證，ROC 曲線下面積:AUC=0.965(95%CI：0.921～1.000)，敏感度和特異度分別為93.8%、85.3%，說明該列線圖模型具有良好的預測準確性(見圖3A)。校正曲線貼近于理想曲線，說明列線圖預測概率與實測值基本一致(見圖3B)。

圖3 列線圖模型的外部驗證；A：ROC曲線；B：校準曲線。

討 論

SPI易引起全身炎癥反應綜合征發生，即膿毒癥。目前，SPI合并膿毒癥的治療除了采取抗感染、液體復蘇、血管活性藥物及器官支持等治療方案之外[10]，血液凈化治療(CRRT)也是SPI合并膿毒癥治療的重要手段[11]。CRRT通過體外濾過系統將血液中的毒素清除，可以有效降低炎性介質水平，減輕全身炎癥反應[12]。雖然 CRRT在膿毒癥治療中效果明顯，但仍有部分患者在治療不到一個月發生死亡[7,13]。本研究中CRRT治療SPI合并膿毒癥患者病死率仍占36.92%(48/130)，因此如何提高CRRT治療SPI合并膿毒癥患者生存率是當前亟需解決的問題。

本文分析CRRT治療SPI合并膿毒癥死亡風險的因素，旨在為臨床制定相關治療措施提供依據。CRRT治療SPI合并膿毒癥患者病死率較高的相關因素有：高齡、膿毒性休克、多器官衰竭、高APACHE Ⅱ評分，高PCT、Lac、ET水平以及低Alb水平，其中高APACHE Ⅱ評分，高PCT、Lac、ET水平以及低Alb水平是CRRT治療SPI合并膿毒癥患者病死的獨立危險因素。(1)治療前高APACHE Ⅱ評分：APACHE Ⅱ評分被廣泛應用于ICU危重患者的嚴重程度和預后評估[14]，高APACHE Ⅱ評分往往反映該患者膿毒癥越嚴重，存在多器官衰竭的表現，其死亡風險也相對上升。因此對于高APACHE Ⅱ評分患者，需提高警惕，及早治療，防止發生呼吸衰竭、血壓下降、組織缺氧、酸中毒和電解質紊亂等。(2)高PCT水平：PCT可反應全身炎癥反應的活躍水平，當膿毒癥和多器官衰竭時它在血漿中的水平升高[15]。高APACHE Ⅱ評分往往反映該患者出現膿毒性休克、多器官衰竭等癥狀，其死亡風險也相應升高，因此在治療時應控制好PCT的水平。(3)高Lac水平：當患者呼吸衰竭或循環衰竭時，可引起組織缺氧，缺氧使體內Lac升高[16]。Lac升高表明患者正處于呼吸衰竭或循環衰竭，應給予堿性藥物治療，減輕代謝性酸中毒[17]。(4)高ET水平：丁莉等[1]研究表明膿毒癥死亡患者的血清ET水平高于存活患者。ET是革蘭氏陰性菌生成的毒性物質總稱[18]，若機體內含有大量內毒素，其作用于巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞，以及補體系統和凝血系統等，便會產生白細胞介素、腫瘤壞死因子等生物活性物質。這些物質作用于小血管造成功能紊亂而導致微循環障礙，血壓下降、組織缺氧、酸中毒等。陳斯麗等[19]研究顯示ET血清PCT、Lac、ET檢測在評估重癥肺炎合并膿毒癥病情進展、指導臨床干預措施和改善預后中，具有有重要意義。(5)低Alb水平：Alb主要維持血液膠體滲透壓等生理功能。膿毒癥患者炎性介質水平明顯升高，機體內大量炎性因子破壞毛細血管中內皮細胞，使毛細血管通透性增強，Alb從血管內滲出，從而導致低蛋白血癥的發生[20]。低蛋白血癥可引起血漿膠體滲透壓降低，大量液體潴留于組織間隙，引起惡性循環，使機體有效循環血容量進一步減少，從而導致多器官功能衰竭。韓濤等[21]報道低白蛋白血癥導致病情的進一步加重，增加病死率。因此對于并發低蛋白血癥患者，應及時給予補充，以防止多器官功能衰竭。

本文將篩選出的5項獨立危險因素建立了列線圖預測模型，用于個體危險因素的預測。該模型將各危險指標的貢獻率以線段的長短表示，具有直觀簡潔、可讀性強的特點，臨床實用性高[22]。為了驗證模型的預測效能，本研究采用內部和外部數據驗證模型的準確性，發現模型區分度較高，實際預測曲線與理想曲線貼合。臨床可以根據每項危險因素的評分求和來預測CRRT治療重癥肺部感染合并膿毒癥死亡風險，從而加強對可控因素的干預。根據本次列線圖模型，臨床人員應對高APACHE Ⅱ評分、高PCT、Lac、ET水平以及低Alb水平患者予以高度重視，并積極做好預防措施。

綜上所述，本文基于APACHE Ⅱ評分、PCT、Lac、ET水平構建了CRRT治療SPI合并膿毒癥死亡的列線圖預測模型，該模型的建立有利于臨床人員篩查高危風險患者并制定相關治療措施，對降低患者死亡風險具有指導意義，臨床應用價值較高，值得進一步推廣使用。