唑來膦酸治療慢阻肺患者骨質疏松癥的療效及對OPG、RANKL表達的影響

徐麗敏 方昌全 麥輝 譚小穎 杜玉斌

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是呼吸系統常見疾病，以持續氣流受限及呼吸道癥狀為特征，可繼發多種并發癥[1]，約14%～66.6%的慢阻肺患者合并有骨質疏松，肺功能越差，患病率越高[2]，而合并有骨質疏松的慢阻肺患者通常生活質量及預后更差[3]。唑來膦酸(zoledronic acid)作為新型的抗骨吸收藥物，可抑制破骨細胞生成和骨吸收[4]，目前唑來膦酸對慢阻肺并骨質疏松癥的療效相關研究較少，細胞實驗研究發現唑來膦酸通過抑制 RANKL 介導的 NF-κB 信號通路，可抑制破骨細胞分化成熟和骨吸收能力[5]，但目前相關的臨床研究較少。本研究擬通過對比唑來膦酸治療前后骨密度、肺功能及相關骨代謝指標等變化情況，探討唑來膦酸對慢阻肺患者骨質疏松癥的臨床療效及對OPG/RANK/RANKL系統的影響。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月～2021年6月惠州市第一人民醫院老年病科住院治療的60例慢阻肺并骨質疏松癥患者，慢阻肺患者中穩定期組40例，急性加重期組20例。納入標準：① 符合慢性阻塞性肺疾病診斷標準[6]；② 影像學及骨密度檢查符合骨質疏松診斷標準[7]，骨密度T≤-2.5,臨床表現有自發性周身疼痛或存在脆性骨折病史 ③ 既往未使用抗骨質疏松藥物治療，包括雙磷酸鹽類等。排除標準：① 合并嚴重肝腎功能不全 ② 患有原發性甲狀旁腺功能亢進、糖尿病、腫瘤、風濕性疾病者 ③ 唑來膦酸、鈣劑過敏 ④ 治療期間未規律服藥、中途退出及失訪者。本研究已獲得本院倫理委員會批準(編號：2020107)，所有患者均被告知研究目的、方法及注意事項，并已簽署知情同意書。

二、治療方法

所有患者在規范治療慢阻肺的基礎上，口服惠氏制藥有限公司的鈣爾奇D(600mg/片，每次1片，每天2次)，為期1年。同時給予靜脈滴注唑來膦酸注射液5mg(FreseniusKabi Austria GmbH，規格：100 mL：5 mg/支，每年1次)，用藥前后適當補水，監測滴注過程中及用藥后患者的不良反應。

三、評價指標

1 檢測患者治療前后骨代謝指標

血鈣、血磷測定采用全自動生化檢測儀。血清OPG及血清RANKL采用ELISA法檢測，OPG、RANKL試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，單位均為pg/mL。S-CTX檢測采用ELISA法，PINP檢測采用電化學發光法，由廣州金域醫學檢驗中心檢測。

2 肺功能

所有患者治療前及治療后1年均需要完善肺通氣功能檢查，采用意大利科時邁肺功能測試儀進行，檢測指標包括FVC、FEV1、FEV1/FVC等。

3 檢測患者治療前后骨密度(BMD)

采用美國NORLAND公司生產的雙能X射線骨密度儀分別檢測患者腰椎(L1～L4)及股骨頸BMD，BMD單位為g/cm2，腰椎BMD為腰L1～L4均值。

4 記錄患者治療前后VAS評分

采用視覺模糊評分法(VAS評分)評估患者疼痛程度，VAS評分分值從0～10分，分值越高，提示疼痛越劇烈。

四、統計學處理

統計分析采用SPSS 19.0軟件，指標相關性檢驗采用Person分析，計量資料組間均數的比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者的一般資料

60例患者男性37例，女性23例，年齡55～80歲，平均(67.8±12.2)歲。40例慢阻肺穩定期并骨質疏松患者男性24例(60%)、女性16例(40%)，平均(68.5±14.0)歲，11例(27.5%)合并冠心病，9例(22.5%)合并高血壓，5例(12.5%)合并慢性肝病，5例(12.5%)合并慢性心功能不全。慢阻肺急性加重期并骨質疏松患者男性13例(65%)、女性7例(35%)，平均(65.4±16.1)歲，7例(35%)合并冠心病，7例(35%)合并高血壓，4例(20%)合并慢性肝病，5例(25%)合并慢性心功能不全。兩組患者性別、年齡及基礎疾病差異無統計學意義。

二、患者治療前后VAS評分、肺功能及骨密度比較

患者治療1年后，VAS評分較前明顯降低，提示骨痛較前好轉，腰椎及股骨頸BMD較前升高，上述差異均有統計學意義。治療后的FEV1%、FEV1/FVC%較前稍有升高，但差異無統計學意義(見表1)。

表1 患者治療前后VAS評分、肺功能及骨密度比較

三、患者治療前后骨代謝指標比較

治療1年后復查血清RANKL水平、RANKL/OPG比值及血清PINP、S-CTX水平較前明顯下降，上述差異均有統計學意義。血鈣、血磷差異不顯著(見表2)。

表2 患者治療前后骨代謝指標比較

四、患者治療后骨代謝指標之間的相關性

治療后患者血清RANKL水平、RANKL/OPG比值與血清S-CTX水平呈負正相關(P<0.05)(見表3)。

表3 患者治療后骨代謝指標之間相關性

五、藥物不良反應

共6例患者治療后1～2天出現輕微不良反應，其中4例出現發熱，1例出現頭疼，1例出現關節痛，予對癥治療后以上癥狀均有好轉，監測肝腎功能無明顯異常。

討 論

骨質疏松癥是一種以骨量減少、骨微結構破壞為特征的全身骨骼疾病，可分為原發性和繼發性兩大類，正常的骨骼有賴于骨吸收和骨破壞的平衡，增齡及雌激素水平的降低，可引起破骨細胞數量增加，導致骨吸收增強引起骨量減少[7]。慢阻肺并骨質疏松屬于繼發性骨質疏松癥，目前機制未明，可能與慢阻肺本身的炎癥反應相關，慢阻肺本質是一種以氣道炎癥為核心的全身性炎癥反應[8-9]，其介導的炎癥細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等作用于OPG/RANK/RANKL系統，誘導RANKL表達的增加，激活 NF-κB 信號通路，促進破骨細胞分化[10]。目前慢阻肺的治療更多聚焦于如何改善氣流受限及氣道慢性炎癥，往往忽略并發癥的治療，合并骨質疏松的慢阻肺患者往往生活質量更差、死亡率更高及更多的急性加重及住院率[11]。因而增加骨密度，改善骨質量，尤其降低骨折風險，對慢阻肺并骨質疏松患者至關重要。

唑來膦酸是一種新型的用于治療骨質疏松的骨吸收抑制劑，與骨表面的羥磷灰石親和力高，可特異性抑制破骨細胞和骨吸收，延緩骨量丟失及提高骨質量[7]。本研究發現使用唑來膦酸后，患者VAS評分及骨吸收標志物S-CTX較前明顯下降，骨密度較前明顯升高，這與李沁等[12]部分研究結果一致，但在我們的研究中骨形成標志物PINP在使用唑來膦酸后同S-CTX一樣，血清水平是下降的，這可能與骨形成和骨吸收的偶聯機制有關[13]，Liang B.C.等[14]也報道使用唑來膦酸治療后PINP和CTX水平呈現為下降。既往研究發現OPG/RANK/RANKL系統在慢阻肺骨量丟失中起著重要作用，慢阻肺并骨質疏松患者RANKL、RANKL/OPG比值升高[15-16]。Huang X.L.等[17]通過細胞實驗證實唑來膦酸通過抑制 RANKL 介導的 NF-κB 信號通路來抑制破骨細胞分化和骨吸收。本研究從臨床研究方面也證實了這一結論。唑來膦酸總體安全性較好，藥物使用前應充分水化，Liang B.C.等[14]報道155例使用唑來膦酸的骨質疏松患者無一出現嚴重不良反應，13.7%的患者用藥后3天內出現頭疼、發熱、肌痛等輕微不良反應。這與本研究結果基本一致。

綜上所述，唑來膦酸可有效改善慢阻肺并骨質疏松患者骨代謝情況，提升骨密度，有效緩解骨痛且安全性良好，其作用機制可能與抑制 RANKL 介導的 NF-κB 信號通路相關。當然本研究也存在不足，研究為單中心，納入病例數較少且研究周期較短，希望能夠多中心大樣本量且長時間隨訪來驗證。