IL-26在呼吸系統疾病中的研究進展

陸琳娟 姚欣

白細胞介素26(Interleukin-26，IL-26)是由 171 個氨基酸(36 kDa)組成的蛋白，屬于IL-20亞家族成員。該蛋白可以以二聚體或單體形式與IL-10R2 和 IL-20R1(IL-26R)組成的異二聚體受體復合物結合發出信號，調節細胞相關功能，發揮促炎、抗菌、抗病毒等作用[1-3]。目前，IL-26被發現在類風濕性關節炎[4]、炎癥性腸病[5]、變應性皮炎[6]、肺結核[7]、慢性阻塞性肺疾病[8]、支氣管哮喘[9]等疾病中發揮重要作用，本文總結IL-26與呼吸系統疾病的相關進展。

IL-26概述

IL-26通過與異二聚體 IL-20R1/IL-10R2 受體結合，發出信號激活 Janus 激酶信號轉導和轉錄激活因子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription, Jak-STAT)信號通路，導致信號轉導及轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)1 和 STAT3 磷酸化[14]。目前的證據表明 IL-26 直接識別 IL-20R1，而IL-10R2有助于IL-26 受體復合物的正確組裝[14]。也有研究發現盡管單核細胞或 T 細胞可能缺乏 IL-20R1，這些細胞仍可能對 IL-26 產生反應。目前研究認為可能是存在其他受體比如Toll樣受體2(Toll-like-receptor 2,TLR2)或者IL-26可以不通過受體直接作用于 靶細胞[7,15]。

IL-26與受體結合后啟動信號轉導，參與炎癥反應及免疫防御功能。變應性皮炎患者皮膚高表達IL-26，IL-26與角質形成細胞上受體結合促進角質形成細胞分泌IL-8、IL-33、IL-1β，加劇皮膚炎癥[6]；在炎癥性腸病中，IL-26增強了腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor α, TNF-α)誘導的腸道上皮分泌IL-8的能力，發揮促炎作用[16]；類風濕性關節炎患者血清IL-26促進成纖維細胞分泌IL-1β和IL-6[17]。而在急性細菌感染中，肺泡巨噬細胞及輔助性T細胞17(helper T cells 17 , Th17)分泌的IL-26作用于單核巨噬細胞，促進其分泌IL-8、IL-1β、TNF-α 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)，加強中性粒細胞趨化，參與抗菌防御[10]。以上研究說明，IL-26主要通過受體介導的細胞分泌炎癥因子及趨化因子而參與炎癥活動和免疫防御。

IL-26與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是以進行性不可逆氣流受限為特點的慢性炎癥性肺部疾病。吸煙是其最重要的危險因素[18]。CHE K F[8]的研究發現與來自健康非吸煙者的樣本相比，無論是否患有 COPD，長期吸煙者的肺泡灌洗液、支氣管沖洗液和氣道活檢樣本中 IL-26 蛋白的平均細胞外濃度均增加。而急性暴露于煙草則不會增加氣道標本中的IL-26濃度。該研究還表明COPD急性加重患者氣道標本的IL-26濃度顯著高于COPD穩定期患者。此外，長期吸煙的COPD患者氣道標本中IL-26的濃度與肺功能呈負相關，與吸煙史成正相關。另有研究同樣證明了COPD患者誘導痰中IL-26濃度與第一秒用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume In 1s, FEV1)呈負相關[19]。以上研究證明IL-26與COPD病情發展密切相關，在COPD的病情評估方面有一定的價值。

為了進一步探究IL-26在COPD作用，CHE K F[8]發現無論在穩定期還是急性加重期，長期吸煙的COPD患者氣道標本中IL-26的濃度和氣道活檢標本中IL-8及髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的濃度呈正相關。SAVCHENKO L[19]同樣說明COPD患者誘導痰中IL-26的濃度與血清炎癥指標C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)呈正相關。由此證明IL-26可能參與COPD患者的肺部慢性炎癥。體外共培養重組的IL-26和巨噬細胞發現，IL-26促進巨噬細胞分泌IL-8、IL-6、IL-1β。而巨噬細胞及其分泌的炎癥因子是COPD發病機制中重要環節[19]。

因此，有明確的證據表明，長期吸煙與氣道局部IL-26濃度增加有關，而氣道局部 IL-26 高濃度與COPD患者的氣道炎癥、肺功能和疾病惡化有關。需要更多探索IL-26與COPD病情嚴重程度及氣道炎癥關系的研究，以評估氣道標本的IL-26能否作為COPD病情評估的標志物。

IL-26與支氣管哮喘

與COPD一樣，IL-26與支氣管哮喘的發病也有一定關聯。研究發現，哮喘未控制的成人氣道樣本與血清中IL-26表達較控制良好者顯著升高[9]。此外，與哮喘控制的兒童相比，哮喘未控制的兒童氣道樣本中的 IL-26 濃度也增加[20]。以上研究還發現哮喘患者氣道樣本中IL-26的表達與哮喘患者的肺功能呈負相關。并且哮喘患者氣道和IL-26mRNA的表達與呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，FENO)呈正相關[9,20]。

上述研究表明高IL-26與哮喘患者肺功能差、高FENO具有相關性。然而目前尚不清楚IL-26在哮喘進程中是保護或者致病作用。近期一項研究提供了 IL-26 基因多態性與哮喘之間關聯的證據。這項研究解決了三個IL-26單核苷酸多態性(rs7134599、rs1558744、rs7134599)的分布，研究人員發現IL-26 rs7134599和rs1558744單核苷酸多態性與哮喘風險降低相關，提示IL-26在哮喘疾病中具有保護作用[21]。而Louhaichis[22]發現重癥哮喘患者痰IL-26及IL-17表達明顯高于健康對照者，進一步體外實驗證實IL-26促進單核細胞分泌促炎因子IL-1β, IL-6 和TNF-α，隨后誘導淋巴細胞向Th17細胞分化，加劇哮喘氣道炎癥。

目前研究認為血清及氣道標本中的IL-26水平在重癥未控制哮喘的病情評估方面有一定的價值。然而其在哮喘發生發展中的具體功能及機制尚未明確。

IL-26與肺結核

肺結核是由結核分枝桿菌感染引起的呼吸系統疾病。單核巨噬細胞在其致病過程中有重要作用。GUERRA-LASO J M[23]提取了健康人和肺結核患者外周血單核細胞，檢測細胞上清液及外周血的IL-26濃度。結果表明健康人細胞上清液及外周血中高表達IL-26，而感染結核的患者細胞上清液及外周血中IL-26濃度顯著下降。而HAWERKAMP H C[7]則使用了健康人及結核病人肉芽腫的淋巴結組織，檢測IL-26的基因表達，發現結核患者淋巴結IL-26mRNA較健康對照者顯著升高。以上研究說明IL-26可能參與結核致病過程。

GUERA-LASO J M[23]進一步將健康對照者外周血在體外感染結核分枝桿菌培養4天，分別加入重組IL-26和抗IL-26抗體以及免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)抗體，結果發現加入重組IL-26組結核分枝桿菌數量顯著減少，而加入抗IL-26抗體組細菌數量進一步增加，加入IgG抗體組的細菌數量略有增加，但無統計學意義。提示IL-26可能抑制了結核分枝桿菌的增殖。接著該團隊又檢測了結核病人外周血免疫細胞及人肺肺泡腺癌基底細胞上皮系(A549)上IL-26受體的表達，結果發現只有A549及淋巴細胞共同表達IL-26受體IL-20R1和IL-20R2，而當重組IL-26、結核分枝桿菌、A549共培養時，結核分枝桿菌數量未見明顯變化。由此，作者認為，在結核分枝桿菌感染過程中，分泌自單核細胞的IL-26通過作用于淋巴細胞來發揮抗結核的作用，但其具體機制尚未知。

HAWERKAMP H C[7]將結核分枝桿菌和IL-26共培養，掃描電鏡觀察結核分枝桿菌形態，發現與IL-26共培養的結核分枝桿菌細胞壁結構被破壞，微型熱泳證明IL-26是通過與結核分枝桿菌細胞壁的阿拉伯甘露聚糖結合而損害結核分枝桿菌細胞壁的。接著，作者用結核分枝桿菌感染巨噬細胞，加入外源性IL-26后菌落數量顯著減少，加入抗IL-26抗體后菌落數量回升。另外IL-26和巨噬細胞共培養后發現CC趨化因子配體20(CC chemokine ligand 20, CCL20)、IL-8、IL-12基因表達顯著增強，在外源性加入抗TLR2抗體或敲除巨噬細胞內TLR2基因后上述炎癥因子表達減弱。該研究證實IL-26抗結核作用在于既可以直接破壞結核分枝桿菌，又可以通過與巨噬細胞表面TLR結合減輕結核分枝桿菌的細胞內殺傷。因此，IL-26抗結核作用有望為結核病尋找新的治療靶點。

IL-26與肺部感染

肺部感染是常見的呼吸系統疾病。肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流血嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌等是較為常見的肺部感染病原體。而體外實驗已證明IL-26可以抑制幾種革蘭氏陰性細菌菌株的生長，包括銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌，還可以抑制革蘭氏陽性菌株金黃色葡萄球菌的生長[15,24]。另外在IL-26和細菌共培養后使用電鏡觀察結構，發現細菌表面結構被破壞，推測IL-26可以直接與細菌表面結合而破壞細菌結構。在體內實驗中MELLER S[15]給小鼠接種肺炎克雷伯菌，72h后用重組IL-26刺激氣道，發現感染小鼠肺部細菌滴度明顯降低。同樣地，在氣道中接種肺炎克雷伯菌前，用重組IL-26對細菌進行預處理可減少小鼠局部感染。

如上文所述，氣道內高表達IL-26一方面可以直接作用于氣道內的病原體破壞其結構，另一方面可以激活免疫細胞啟動防御系統抵抗病原體，在抗細菌免疫中具有重要作用。進一步的研究可能為肺部細菌感染提供新的治療方式。

IL-26與肺癌

惡性胸腔積液是肺癌患者預后不良的因素，目前尚沒有有效的治療措施[25-26]。NIU Y[27]首次發現惡性胸腔積液中高表達IL-26；生存分析表明高表達的IL-26的惡性胸腔積液患者生存時間更短。

目前尚沒有更多研究探究IL-26與肺癌的關系。更大人群及多中心的研究需要探究IL-26與肺癌患者預后的關系，評估IL-26是否可以作為肺癌患者預后的預測因子；而進一步探究IL-26在肺癌患者惡性胸腔積液形成中的機制或可為惡性胸腔積液的治療提供更有效的治療靶點。

總 結

總之，IL-26作為IL-20家族的新成員在呼吸系統疾病中發揮著重要的作用。在慢性阻塞性肺疾病中，IL-26與疾病的嚴重程度密切相關，有望成為慢性阻塞性肺疾病評估病情的新標志物。未來還需要在更大的、不同的人群中進行驗證。在支氣管哮喘中，IL-26可為重癥哮喘評估病情，未來IL-26參與重癥哮喘機制的研究或可為重癥哮喘提供新的治療靶點。在肺部感染性疾病(一般細菌感染及結核感染)中，體內及細胞研究證實IL-26通過直接作用于病原體和激活免疫系統的方式殺菌，未來需要通過動物模型進一步研究IL-26參與抗菌免疫的機制，有希望為肺部感染性疾病尋找新的治療靶點。在肺部惡性腫瘤中，胸腔積液中高表達的IL-26是疾病預后不良的預測因素，這可能和IL-26通過調節T淋巴細胞功能促進腫瘤生長有關。更多的相關研究可能為肺癌惡性胸腔積液提供更有效的治療方式。然而，目前IL-26參與肺部疾病的發生發展仍處于初步研究階段，而小鼠體內IL-26基因的缺失極大限制了IL-26參與肺部疾病發病機制的研究，未來轉基因小鼠的產生可能是解決方法。另外，目前尚不知IL-26與其他肺部疾病，如支氣管擴張、肺纖維化等的關系，相應的研究可能會發現IL-26與更多肺疾病的關系，豐富IL-26在呼吸系統中的價值。