肺上皮樣炎性肌纖維母細胞肉瘤1例報告

嵇桂娟 趙力 羅濤 張文輝 陳碧

上皮樣炎性肌纖維母細胞肉瘤(epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma，EIMS)是炎性肌纖維母細胞腫瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)的一種罕見亞型。這種具有高度侵襲性的上皮樣IMT，由Mario-Enríquez 等首次提出并命名[1]。目前所報道EIMS多發生于大網膜、腸系膜等[2]，少見于肺[3]、卵巢[4]、肝[5]等部位。近10年來僅有2篇相關的肺EMIS相關報道[3, 5-6]。現本文報道1例肺EIMS合并腦轉移，對其臨床表現、病理分子類型及治療，并復習相關文獻，以提高對該疾病的認知水平，減少誤診誤治。

病例資料

患者，女性，52歲，因”咳嗽、咳痰、乏力20天“入院。查體：體溫36.5℃，脈搏74次/分，呼吸15次/分，血壓125/80mmHg 神清，精神萎靡，全身淺表淋巴結未觸及腫大，右肺呼吸音清，左肺呼吸音基本消失，未聞及干濕性啰音，心律齊，無雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。胸部增強CT(2020年10月26日)示：左肺內巨大團塊影，左肺萎陷，左肺支氣管閉塞(圖1a)。頭顱MRI增強(2020年10月26日)示：右側額頂葉交界區占位性病變，轉移瘤可能性大(圖2a)。2020年10月29日，行“彩超引導下肺穿刺”，術后病理示：穿刺組織5條，長0.5～1.1cm，直徑0.1cm，質中(肉眼)；本例穿刺標本內可見腫瘤組織呈片狀、束狀排列，局部可見膠原化間質，瘤細胞呈卵圓形，短梭形，部分區域具上皮樣特點，核膜清晰，核仁明顯，并見病理性核分裂像，局部伴較多壞死，瘤細胞間散在炎細胞浸潤(鏡檢)。免疫組化示：TTF(-)，NapsinA(-)，CK(-)，CKp(-)，CK20(-)，CK8/18(-)，P40(-)，Vimentin(+)，P63(-)，SMA(+)，Desmin(-)，ALK(D5F3)(+)。分子基因檢測示：ALK基因融合，拼接外顯子Exon-19/20，拼接基因及共外顯子EML4 Exon-2/3/6/13/17/18/20、KIF5B Exon-17/24、KLC1 Exon-9、TFG Exon-4，檢測結果：融合型。血高通量分子檢測：ALK基因融合。綜合病理形態學、分子檢測結果及臨床診斷學：考慮為肺EIMS合并腦轉移。根據基因檢測示ALK基因融合，于2020年11月10日日予克唑替尼250mg 一天兩次，2020年12月10日復查病情緩解(圖1b、2b)，現患者持續服藥中，已生存10月。

討 論

IMT一種由肌纖維母細胞性梭形細胞組成，常常伴有大量淋巴細胞、漿細胞等炎癥細胞浸潤的軟組織腫瘤[7]。在WHO(2002)軟組織腫瘤分類中被定義為潛在惡性或低度惡性。該瘤常見于兒童及年輕人，主要發生在肺部，也見于肝、腎、乳腺、腹膜后、軟組織等肺外臟器。常以手術治療作為主要治療方式。EIMS是IMT的一種罕見亞型，由于其高度侵襲性生物學行為而被Mario-Enríquez首次提出。EIMS多見于成年男性，主要發生于大網膜、腸系膜，在肝、子宮、卵巢、肺部、胸膜等部位也有少數個案報道[8]。EIMS細胞具有明顯的上皮樣、顯著異型性、特征性RANBP2-ALK基因融合以及陽性ALK蛋白等特征[9]。EIMS的臨床病理特征、免疫表型及分子遺傳學性狀等均有其特殊性，侵襲性及惡性程度較高，腫瘤常快速進展，易復發轉移，預后很差。因此在診斷肺EMIS時通常需與如下疾病進行鑒別診斷：(1)炎性肌纖維母細胞腫瘤(IMT)；(2)大細胞癌；(3)ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤；(4)惡性間皮瘤；(5)結外濾泡樹突狀細胞肉瘤；(6)其他間葉腫瘤等。

迄今為止，關于肺EIMS的相關報道極為罕見，相關文獻有2篇[3, 6]，1篇是2015年Fu等報道的是肺EIMS伴多發骨轉移，行左肺葉切除聯合克唑替尼治療，患者術后4月死亡[3]；1篇是梁瓊等對13例確診肺上皮樣炎性肌纖維母細胞肉瘤的病理特征的探討[6]。因此僅有1篇個案報道與本研究密切相關。與上述Fu等[3]報道不同的是，上述患者術后行克唑替尼治療，治療過程中患者出現持續的發熱以及惡病質消耗，最終患者術后4個月死亡。而本例所報道患者為肺EMIS合并腦轉移，我們選擇克唑替尼作為首選治療方案，在治療過程中患者未見明顯不良反應，病灶緩解，揭示了克唑替尼對肺EMIS治療的有效性。克唑替尼作為一種口服的ALK酪氨酸激酶抑制劑，主要用于ALK基因陽性的治療，而無關腫瘤起源位置[10]。因此在一些不同位置起源的EIMS個案報告中，選用ALK酪氨酸激酶抑制劑治療的患者取得良好的療效。兩篇文章的對比，并不意味著單純克唑替尼治療優于手術聯合克唑替尼治療，因為同樣存在著手術聯合克唑替尼治療獲得良好預后的相關報告，因此筆者考慮可能是腫瘤異質性、獲得性耐藥等原因導致Fu等報道的患者過早死亡。但是總的來說，結合其他起源部位EIMS的相關報告，對于具有ALK基因融合的患者，ALK抑制劑是值得推薦的。

圖1A 2020年10月26日胸部增強CT：左肺內巨大團塊影，左肺萎陷，左肺支氣管閉塞 圖1B 2020年12月10日胸部CT平掃：左肺內示團塊影，邊緣光整，左肺下葉支氣管狹窄、閉塞 圖2A 2020年10月26日頭顱MRI：右側額頂葉交界區占位性病變，轉移瘤可能性大 圖2B 2020年12月10日頭顱CT：右側額頂葉交界區示類圓形稍低密度影，密度欠均勻，邊界欠清。

在肺EMIS的治療中也存在著如下挑戰：(1)獲得性耐藥是ALK酪氨酸激酶抑制劑治療后必須面對的問題[11]，Sasaki等報告了EMIS對克唑替尼的耐藥性，就是繼發于F1174L ALK突變[12]。因此選取合適的應對治療是有必要的，如二代、三代ALK抑制劑，又或是免疫抑制劑。(2)在非小細胞肺癌治療中，與克唑替尼相比，二代、三代ALK抑制劑對顱內轉移灶均有較好的療效，因此對于肺EMIS合并腦轉移的患者，選取二代、三代治療方式可能是更好的選擇[13-14]。在本案例中，患者顱內病灶雖然穩定，但未見明顯縮小，因此針對不同原發或轉移部位的EMIS選擇合適ALK抑制劑，本文具有“拋磚引玉”的作用。

綜上所述，肺EMIS發病較為罕見，是高度惡性腫瘤，為IMT的一種特殊亞型,預后較差。診斷需與IMT、大細胞癌、ALK陽性的間變性大細胞淋巴瘤及其他類型肉瘤等鑒別。此類型臨床上進展快，預后不佳，部分患者ALK基因融合，可嘗試ALK抑制劑治療。