II型糖尿病綜合干預的模型構建

高藝博，張彥峰，潘 祥，江露沛

前言

慢性病之一糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患病人數在各個年齡段都呈現出增長的現象。DM是一種由于胰島素分泌不足、胰島素受體減少或活性降低、遺傳和環境因素等所造成的體內血糖升高的一種慢性疾病。且患病類型主要是T2DM，占比高達90%。1999年全球DM患者超過1.5億，20年后為9.3%（4.63億人），到2030年將升至10.2%（5.52億），到2045年升至10.9%（7億人），其中城市（10.8%）高于農村（7.2%）地區，高收入國家（10.4%）高于低收入國家（4.0%）。1979年，中國14省市30萬人的調查中中國DM患病率僅為1%。1996年，11省4萬人的調查中全國DM患病率達到為3.21%，糖耐量減低患病率為4.76%。其中北京市、四川省達到4%以上；四川省達到了驚人的8.21%。2015年-2017年，第八次31個省市DM流行病學調查顯示，成人患病率已達到11.2%[1]。2019年，IDF發布數據中國DM患者人數達到1.16億人，并且1.482億成人處于糖尿接受損狀態。2035年將上升20%；2045將比19年高出26.7%，達到驚人的1.47億人[8]。

通過數據結果呈現，不管是國外還是國內糖尿病患者都呈現出快速增長的狀態。所以目前對于構建DM綜合干預模型是有必要的。而且，目前國內外對于DM的干預也是從不同的方面著手，對機體也會產生不同的影響，但缺少個性化的綜合干預。本分通過分析T2DM的發病因素和相關并發癥，探討不同干預方式的優缺點，進而擬構建出新型的T2DM綜合干預模型。

1 糖尿病的基本含義

通常檢驗DM診斷方法為血糖檢測和糖化血紅蛋白（Glycosylated Hemoglobm Alc，HbA1c）檢測等。根據糖代謝的四種狀態來判斷，詳見表1。

表1 糖代謝狀態分類（世界衛生組織1999年）

糖耐量減低是DM前期的一種類型，臨床表現為空腹血糖正常，給予糖負荷2h后血糖顯著升高；空腹血糖受損也是DM前期的一種類型，表現為糖負荷后早期胰島素分泌正常。此外，兩者屬于糖調節受損，具有可逆性的特點。

2011年，世衛組織建議診斷切點HbA1c≥6.5%。2010年我國開始逐步推將HbA1c作為DM診斷的補充指標。在最新版的《中國2型糖尿病防治指南（2020版）》[7]中仍將HbA1c≥6.5%作為DM的補充診斷標準。

2 糖尿病發病有4個主要影響因素

2.1 身體活動有助于提高各組織器官攝取利用血液循環中葡萄糖的速率

身體活動是指在基礎代謝水平上使身體能量消耗增加的任何身體活動。身體活動的作用，一方面由于運動應激會對機體血糖產生一定的影響，以下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸為主的內分泌軸為主參與激素的調節，導致胰島素和腎上腺素等激素發生變化，也可起到促進生長激素、甲狀腺素、腎上腺素等升糖激素的分泌，使運動后血糖出現升高的現象。造成機體中各組織細胞的代謝活動增強，血液循環運輸葡萄糖進入細胞內氧化分解產生ATP滿足機體代謝需要。另一方面運動使胰島素與受體的親和力提高，結合的速率提高，所以在運動中各組織器官攝取利用血液循環中的葡萄糖的速率提高。但當身體活動減少時，此時攝入大于消耗，就會在體內大量積累，久而久之造成體內的糖代謝發生紊亂，是形成DM的誘因之一。

2.2 激素主要發揮糖代謝的調解作用

激素對血糖有非常重要的作用。我們認識降糖激素——胰島素，此外，糖皮質激素、性激素、瘦素等也對血糖有較大的影響。

胰島素不僅能夠調節糖代謝，蛋白質、脂肪、水和電解質等的代謝也與胰島素的生物活性及含量有關。胰島素抵抗（insulin resistance，IR），是由于血中的胰島素促進機體組織吸收和利用糖的能力下降，而為了保證體內糖代謝的正常，就代償性分泌胰島素，從而導致高胰島素血癥[18]，形成IR。

此外糖皮質激素也能通過多種作用方式糖代謝異常，進而形成機體中的高血糖。當糖皮質激素發生紊亂時會影響脂肪酸、受體、β細胞功能等干擾血糖控制。最終出現高血糖。

由于性激素對體內脂肪含量相關，且脂肪的含量異常導致高血糖的產生。研究發現，雌激素具有促進皮下脂肪堆積的作用，會導致脂肪含量女性高于男性。另外，當雌激素減少或受體功能下降，會導致內臟脂肪含量增多，進而導致DM。

脂聯素是一種特異性蛋白，能調節胰島素靶器官、細胞的生物效應。當發生異常時可引起IR發展成DM。

瘦素也是白色脂肪所產生的一種激素，其通過降低食欲、增加消耗、降低儲存。常波等人研究高脂飲食能夠誘導大鼠骨骼肌產生瘦素抵抗，導致骨骼肌脂代謝的調節失衡。其主要的機制包括：瘦素與受體結合后，會激活腺苷酸活化酶、從而抑制乙酰輔酶A羧化酶，降低脂肪酸和甘油三酯的合成，脂肪氧化加劇，減少在體內的儲存，達到維持機體能量平衡的作用。肥胖個體血清中瘦素增加明顯。稱為高瘦素血癥，即瘦素抵抗。當發生瘦素抵抗時會造成IR和相關代謝性疾病的發生。

綜上，當機體內的激素水平發生紊亂時，體內的糖代謝也會隨之發生紊亂，患病幾率大大提升。

2.3 肥胖會造成體內有關糖代謝的一些激素發生紊亂

肥胖是T2DM發生的危險因素之一。肥胖人群特點是通常體內伴有大量的脂肪，不僅皮下脂肪組織中的白色脂肪的儲存增加，而且還與非脂肪組織（如肌肉和肝臟）中脂肪的儲存增加有關。這種異位脂肪積累也會導致IR的發展。進而導致體內的胰島素失衡引發DM。

骨連接素是與肥胖相關的多種疾病的病理過程有關。研究表明，當小鼠的骨連接素基因被敲除后，與正常小鼠個體對比，肥胖、高血糖概率上升、轉運蛋白下降、胰島素分泌減少、糖代謝平衡能力下降。HARRIES等人的研究顯示，DM病人的胰島細胞分泌骨連接素減少，而且發現在糖尿病供體中骨連接素表達水平較低，可能是由于葡萄糖或脂質穩態紊亂也會導致的骨連接素分泌減少，導致胰島素分泌作用減弱也會導致DM。

對于肥胖因素導致的DM，大多也是由于肥胖造成體內的有關糖代謝的一些激素發生紊亂，導致個體患有DM。

2.4 飲食內容及其順序與血糖有相關性

毋庸置疑，高血糖指數（glycemic index，GI）食物能導致IR，進一步形成DM。

Bo Wang等人通過隨機抽取十個村莊，每個村莊自成一組通過改變飲食順序和增加運動干預和餐后活動等。研究發現通過以下順序進食：蔬菜、肉類和雞蛋、碳水化合物，且不限制碳水化合物的數量和食物種類，可顯著改善T2DM患者的腰圍、BMI、血壓、HbA1c、體成分等一些指標。部分患者通過加上運動干預甚至可做到逐漸減少或停用降糖藥物。表明營養物質的吸收和GI與膳食順序有關，高GI食物與餐后血糖水平更顯著增加和更持續的高血糖相關，這有助于餐后形成高胰島素水平。進而達到降糖效果。

上述一些發病因素會導糖尿病患者出現一些常見的并發癥，包含有急性并發癥和慢性并發癥。其并發癥可以在機體的各個系統表現出來。常見的并發癥如下：糖尿病足病、腎病、神經性疾病、心血管疾病和其他并發癥。會影響到日常的正常生活質量。在此情景下就需要DM患者在一些日常生活用一些干預來緩解這些疾病，從而提高患者的生活質量。

3 糖尿病的常見干預形式

DM常見的干預形式包含藥物、運動、飲食、糖尿病教育和自我檢測等五個方面。我們所提到“藥物療法”、“運動療法”、“飲食療法”、“糖尿病的教育”和“自我檢測”也就是“五駕馬車”理論。目前藥物是臨床上最常用的方法之一，“自我檢測”也很得易于便攜式的血糖儀得以運用。但飲食、運動療法和糖尿病教育在目前在臨床上運用比較困難、比較少的。

3.1 藥物干預治療糖尿病的機制及其不足點

DM常見的藥物主要有二甲雙胍類藥物和磺脲類藥物。是目前DM患者最常使用的藥物。除此之外還包括α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物和噻唑烷二酮類藥物。其中二甲雙胍類藥物是臨床的基本用藥，而后三者則屬于聯合用藥[7]。

二甲雙胍其主要的作用機制是能夠影響機體組織細胞的能量代謝，通過改善機體內的不同機制可以有效的降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c。雖然是臨床上常見的干預藥物，但Bruce和Crawford等人的研究證明由于二甲雙胍造成機體有氧氧化能力下降，所以用藥之后T2DM患者往往表現出更高的基礎血乳酸濃度。但是當基礎血乳酸濃度升高可能會加劇IR，并影響葡萄糖轉運，所有這些都可能改變血糖控制的穩態，并給患者帶來較大的負擔。

磺脲類藥物的主要作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌，從而達到降糖的作用。此外，還可通改善外周組織胰島素受體的敏感性，提到胰島素的效率。磺脲類藥物雖然副作用和不良反較小，但是仍存在一些不良反應。例如：低血糖癥、體重增加、皮膚過敏反應、和消化道反應等。

藥物處方是由醫師進行開具的藥物的用法。但是患者的醫囑即藥物處方一般都是以月為單位。所以在用藥期間患者血糖的變化也很少能夠反饋給醫師，從而達到精準用藥的目的。需要根據藥物的特點進行服用。需要開具明確的藥物服用頻率、量、時長等。以避免藥物作用和運動作用同時進行時發生低血糖的現象。更為重要的是根據藥物半衰期的原理，合理管控藥物的服用將藥物的作用發揮到最大。

3.2 運動干預治療糖尿病的機制及其不足點

DM常見的運動干預形式包含：有氧運動、抗阻運動、高強間歇運動和多種形式的組合運動。

其運動的主要機制通過改善轉運蛋白的活性和數量、提高腺苷酸活化蛋白激酶的活性、降低糖原合成酶激酶3β的活性及其基因表達、改線線粒體功能、改善脂代謝和磷脂代謝等，從而達到改善糖代謝的目的。對于T2DM患者的運動包括有氧運動、HIIT和抗阻運動。其單獨運動的效果和不同運動間的組合運動效果是不同的。大量研究證明：對于T2DM患者轉陰率效果最好的為有氧加抗阻運動。而筆者則認為主要是不用運動引起不同的效果主要是由于不同的感受器所造成的不同降糖效應。在抗阻運動中，骨也可作為感受器。在不增加胰島素敏感性的相同運動強度下，阻力運動比有氧運動更能帶動肌肉收縮和糖的吸收，使運動作為刺激的效果更佳。還能更好的改善肌肉代謝、增加肌肉的含量，并且能夠增加耗氧量，更好的促進糖代謝。不管是有氧運動還是抗阻運動都能顯著降低HbA1c水平、改善IR和提高胰島素敏感指數。而對于HIIT更多的帶動全身的代謝調節，誘發更多的脂肪消耗。潛在機制可能為兒茶酚胺類化合物的增加，引起內臟脂肪釋放和脂肪氧化。有研究顯示只有LDL-C有改善，但是也有證據表明LDLC和HDL-C都有改善，同樣的研究也表明，在經過16周的HIIT干預之后，HDL-C和甘油三酯水平有所改善。縱觀來看LDL-C的改變是最顯著的。

運動處方與藥物處方在類型、劑量、總劑量、干預/治療周期等方面具有相似的特點。運動處方中FITT-VP原則是我們值得參考。其原則主要包括：頻率（Frequency）、強度（Intensity）、時間（Time）、類型（Type）、總量（Volume）和進度（Progression）。這些都需要我們進行斟酌。因為在現實臨床的應用過程中但是由于個體的依從性較差而且沒有相關的人員進行監控，況且運動療法需要較長的周期才會出現顯著的成果，而且健康篩查、危險評估、健康體適能的測試以保證日后運動的安全性也是必不可少的。再加之運動時間的缺乏和不確定性，所以只會有極少部分DM患者受益于堅持運動療法。而且由于DM患者體質狀態的特殊性。患者在進行中等強度運動過程中，容易發生低血糖的現象。所以通過收集的基本信息進行個體的狀態評估，然后進行預實驗并通過數據處理進而確定運動處方，再根據患者實時反饋的信息進行修正處方。保證每個個體所對應的運動處方都是安全、有效的。通過長時間的干預，從態度、認知、行為和習慣上達到全方位的轉變，已到達終身體育的目的。

3.3 飲食干預治療糖尿病的機制及其不足點

飲食的結構對于DM患者也是一個比較重點的內容。體內能量的儲存與攝入量與消耗量有關，若攝入大于消耗，其過多的熱量就會轉化為脂肪。然而過多的脂肪又會引起IR。所以當飲食不合理、攝入熱量過高、飲食結構中飽和脂肪酸過多和體力活動過少等導致超重或肥胖。現實生活中人們以紅肉和精肉制品、精制谷物、高脂肪食物、雞蛋和油炸產品等飲食模式與T2DM患病率呈正相關。Takahashi等人研究證明，蔬菜攝入與老年T2DM患者HbA1c和甘油三酯水平控制改善相關。低熱量、低脂肪和低GI飲食與較低水平的HbA1c、空腹血糖和胰島素、IR、TC、LDL-C和HDL-C相關，TG略有增加。同時上文也提到營養物質的吸收也與高低GI食物的進食順序有關，因為高GI食物有利于餐后出現高胰島素的作用。而低GI食物則是能保證熱量的同時，減少血糖的產生[31]。

同時大量研究證明，益生菌對于T2DM患者血糖的控制也有促進作用。食用益生菌對結果發現血糖中HbA1c下降，胰島素下降，IR減弱。實驗證明當T2DM患者服用維生素D相關的一些補劑可增加胰島素分泌、降低血糖和HbA1c、改善IR。

膳食營養處方也需像藥物、運動處方一樣要根據不同患者的特點制定適用于個體的膳食處方。其應該明確包含膳食的種類、量、各種營養素的比例和膳食的進食順序等。針對日常生活中不同需求的膳食安排。滿足不同層次的人群在日常生活中能量的恰當需求，以供患者根據自己的需求進行挑選。

3.4 通過糖尿病教育治療糖尿病實驗效果明顯，但宣傳普及不足

美國的糖尿病教育是在糖尿病教育門診一對一形式進行的，而且是根據患病程度來確定受教育時間和頻率，但成本相對較高。李薇曾對一個家族中5個糖尿病患者（4例確診T2DM，1例為糖耐量減低患者）通過教育的干預并進行長達七年的追蹤發現，4例患者的體質指出達到正常標準，1例接近理想范圍。一項薈萃分析結果也表明經過糖尿病教育可能很好的改善T2DM的HbA1c，另外一項薈萃分析結果也展示出經過糖尿病自我管理教育/支持等戰略計劃，T2DM的HbA1c也能得到很好的改善。效果是我們有目共睹的。但我們日常生活中的糖尿病教育最常見的還是醫院到附近的社區進行DM相關知識的宣傳和普及。其效果不佳。健康教育管理也需要有相關的指標頒布，以滿足不同文化程度的患者都能夠理解和運用。需要在不同階層進行從上至下進行環環相扣的干預和監控。使患者從需求中汲取到有利的東西以滿足自己在干預過程中的。此外，對于DM患者的糖尿病教育也不能只是單純的提高患者在各種干預方式上的依從性，還要能夠改善患者對于DM的認知等一些方面。

3.5 通過自我檢測治療糖尿病也是有效的，但存在持續性不足的問題

目前市面上存在很多便攜式設備和可穿戴式設備可供DM患者進行自我檢測。劉雪平等人通過對100例T2DM患者（對照組，n=50；觀察組，n=50）進行干預，觀察組在對照組的基礎上增加血糖儀的使用指導，結果發現血糖監測的相關知識、空腹血糖、HbA1c、2h糖負荷等一些指標明顯好于對照組。而自我檢測在實際過程中會出現一種非常常見的現象，即當患者進行自我檢測之后，當發現血糖值處于正常水平時，就會自行斷藥或停止相關干預的進行。這是一種在T2DM患者身邊經常出現的一種比較危險的情況。因為不同的藥物會存在不同的半衰期，若當患者進行在自測時恰處于藥物效果的下降期，但此時藥物的效果還是存在的。所以若此時停藥，會造成高血糖現象的再次出現，持續的降糖效果不佳，所以日常中患者也在每次檢測之后進行簡單的記錄，及時地向相關人員反饋檢測結果，這樣才能達到檢測的目的。及時的調整自己的處方。

綜上所述，五駕馬車在實際的日常或臨床上應用是比較困難的。而且最重要的五駕馬車理論的五個方面難以同時融入到DM患者的生活中去。

4 構建新型II型糖尿病綜合干預模型是必要且可行的

我們熟知DM的發病因素多種多樣，但是其發病機制現在仍是未解之謎。社會生態學理論是從心理學領域經過長時間的發展逐漸形成的。由最初的生態學理論，在此基礎上通過將研究重點放到生態環境上發展為生態心理學，再集合生態心理學思想，又首次提出轉變為生態化系統理論，該理論的特點是將其中的個體水平中個體水平和外部環境水平進行區分，通過不同的階段將五個不同的因素逐漸劃分，最終形成社會生態學模型。該模型理論是研究人與環境的一種系統理論，認為人與環境因素的相互作用決定了人的行為結果。包含政策、社區、組織、人際、個人等5個層面對人的影響的相關研究理論。

2016年《全民健身計劃（2016-2020年）》的提出里面明確指出推廣運動處方。《“十四五”體育規劃》中也明確提出要完善運動處方庫。所以筆者通過社會生態學理論和“五駕馬車”理論中的五個方面的干預融于一體，對DM患者進行五個方面的同時干預。并且同時尋找針對不同患病程度DM患者的更加精細化的處方。例如在T2DM前期患者的處方中，不僅要包含藥物處方和運動處方，以及相關的膳食種類和比例等；甚至還可以包括：某種藥物服用時間是在餐前和運動前服用，還是餐后和運動后服用，運動強度的大小和膳食的種類等。這樣就把運動、藥物、飲食三個方面結合融于一體了。通過自我檢測來再向自己的主治醫生反饋干預效果，以達到最佳的干預效果。糖尿病的教育可以逐級進行相關的監督和指導。從公共政策、社區水平、機構水平、人際水平和個體水平方面等五個層面對個體進行干預的教育。在政策層面可能包含各級政府頒布與DM相關的各種文件；在社區層面通過社區根據本社區DM患者的人數和規模來確定相關的標準規范和服務等，也可以在基層社區的醫院或一起健康的管理機構建議聘用資深專家或健身教練等專業人士開設運動處方門診，《“十四五”體育規劃》[85]也明確提出要推動全民健身與全民健康的深度融合，提高科學健身的指導水平。這些都是對我們開展處方有利的一面；在組織層面就包含各種正式團體和非正式團體；在人際層面包含與家人、同伴、朋友等情感的支持和期望的推動力等；個人層面真是通過自己的認知心理、運動技能、動機的等方面。使個體從無打算階段→打算階段→準備階段→行動階段→維持階段。徹底改變DM患者的依從性。因為在過去的年代里，無論是宣傳還是頒布相關措施，都是在強調運動能夠強身健體，但是現在我們要將其轉化為一種手段、一種處方。

5 建議

未來從五個方面考慮進行構建DM患者的干預模型。對于“五駕馬車”理論的完美應用，需要我們先從糖尿病教育開始著手。運用社會生態學理論的五個層面分等級、層級的進行DM管理教育和相關措施的頒布。社區根據自己社區DM患者的特點進行相關措施的解讀，并聯合相關的機構進行組織和舉辦相關的活動。使DM患者能夠全面、深刻地理解和應用相關的措施。倡導患者主動健康意識，從心理上認識到干預是有效果和功效的。從而使DM患者認真且專心地履行三種處方。并且通過可穿戴的便攜式設備進行自我檢測各方面的指標，并且實時進行數據的及時反饋。可以隨時調整個體的相關處方。以達到體醫融合的效果。從而實現全民健身的計劃。

最終可以根據相關患者所進行的處方數據進行統計和分析，通過大數據的總結和分析，根絕不同DM患者的患病程度針對性地建立不同標準的運動、藥物、膳食處方可供參考。并伴隨性地建立起完整的反饋體系。在建立模型的過程中應該簡潔、明了。能夠滿足社會不同階層的人群，擬構建起全方位的個性化糖尿病干預模型。