達格列凈對2型糖尿病患者25(OH)D3及炎癥因子表達的影響*

駱瑩瑩，黃若妃，李 可

(浙江省永康市第一人民醫院內分泌綜合科 321300)

2型糖尿病(T2DM)是一種高發于中老年人群的內分泌代謝性疾病，以慢性高血糖、脂質代謝紊亂及胰島細胞功能異常為主要臨床特征，嚴重者可引發足、腎、眼相關并發癥，影響患者的身體健康及生命安全[1]。目前現代醫學常通過改善患者血糖水平的方式來治療T2DM，如合理飲食、運動指導、使用胰島素及口服降糖藥物等[2-3]。達格列凈是近幾年新研發的一種鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑，于腎臟發揮作用，通過抑制葡萄糖重吸收進而發揮降血糖的作用[4]。研究認為，25-羥基維生素D3[25(OH)D3]、白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等血清因子水平變化與T2DM的發生、發展密切相關[5]，而既往關于達格列凈能否降低T2DM患者上述因子水平的報道較少。基于此，本研究在常規T2DM治療基礎上加用達格列凈，開展前瞻性、單盲、隨機對照研究，初步觀察達格列凈對T2DM患者25(OH)D3、IL-6及TNF-α表達的影響，為臨床T2DM的治療提供更多的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年9月在本院治療的138例T2DM患者作為研究對象，采用前瞻性、單盲、隨機對照設計原則，通過隨機數字表法將全部患者分為觀察組和對照組，各69例。觀察組中男38例，女31例；年齡42～76歲，平均(51.75±8.20)歲；病程10個月至11年，平均(7.32±2.67)年；體重指數(BMI)23～31 kg/m2，平均(24.13±2.09)kg/m2。對照組中男36例，女33例；年齡44～78歲，平均(52.30±9.14)歲；病程7個月至9年，平均(7.08±2.65)年；BMI 22～30 kg/m2，平均(24.29±2.77)kg/m2。兩組性別、年齡、病程、BMI比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。全部受試者或其親屬均簽署知情同意書，且本研究已獲得本院醫學倫理委員會審批。

納入標準：(1)符合T2DM的診斷標準[2]；(2)血糖穩定，糖化血紅蛋白(HbA1c)在7%～12%；(3)年齡40～80歲；(4)依從性良好。排除標準：(1)伴嚴重并發癥及有關合并癥者，如糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變及糖尿病足等；(2)其他內分泌代謝性疾病患者，如多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病等；(3)伴T2DM酮癥、酸中毒、心/肝/腎/肺功能不全、重大手術、急性心肌梗死、嚴重感染及外傷，臨床存在低血壓及缺氧情況者；(4)酗酒、痢疾及營養不良者；(5)接受血管內注射碘化造影劑者；(6)其他疾病所致25(OH)D3、IL-6及TNF-α異常者，如其他因素導致骨質疏松、炎癥性疾病等；(7)惡性腫瘤患者；(8)本研究用藥禁忌者。剔除標準：(1)治療過程中連續兩次空腹血糖(FPG)≥13.5 mmol，2 h餐后血糖(2 h PBG)≥18 mmol的高血糖患者；(2)中途退出或失訪者。

1.2 方法

1.2.1治療方法

對照組行常規基礎治療，包括飲食指導、運動指導、健康宣教、甘精胰島素注射液[10～40 U/d，賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字：S20201001]、口服降糖藥物(鹽酸二甲雙胍片，每次0.5 g，每天2次，上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字：H31020246)。觀察組在對照組治療基礎上加用達格列凈片(英國阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：J20170040)早晨口服治療，起始劑量5 mg/d，根據血糖控制情況可增加至10 mg/d。兩組均治療3個月。

1.2.2觀察指標

采集兩組患者治療前、后靜脈血，檢測FBG、2 h PBG、HbA1c、25(OH)D3、IL-6及TNF-α水平。FBG、2 h PBG水平檢測采用己糖激酶法，試劑盒購自伯樂生命醫學產品(上海)有限公司；HbA1c水平檢測采用西門子Atellica CH930全自動生化分析儀，儀器購自西門子醫學診斷產品(上海)有限公司。血清25(OH)D3水平檢測采用API 3200液相色譜串聯質譜儀，儀器購自上海愛博才思分析儀器貿易有限公司；IL-6水平檢測采用化學發光微粒免疫檢測法，儀器使用Caris200全自動化學發光免疫分析系統，儀器及配套試劑均購自北京萬泰生物藥業股份有限公司；TNF-α水平檢測采用化學發光法，儀器使用西門子Atellica IM 1600全自動化學發光免疫分析儀，儀器及配套試劑均購自西門子醫學診斷產品(上海)有限公司。

臨床療效判斷參照文獻[6]：(1)顯效，FPG、2 h PBG恢復正常水平或與治療前比較降低≥40%，HbA1c恢復正常水平或與治療前比較降低≥30%；(2)有效，FPG及2 h PBG水平與治療前比較降低≥20%，HbA1c水平與治療前比較降低≥10%；(3)無效，未達到上述療效標準，甚至病情加重。臨床治療總有效率=(顯效+有效)/患者總數×100%。此外，觀察兩組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

所有患者均完成本研究。觀察組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=10.360，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效[n=69，n(%)]

2.2 兩組血糖指標比較

兩組治療后FPG、2 h PBG、HbA1c水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組治療后FPG、2 h PBG、HbA1c水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血糖指標水平比較

2.3 兩組血清指標比較

兩組治療后血清IL-6及TNF-α水平均較治療前明顯降低，25(OH)D3水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組治療后血清IL-6及TNF-α水平均明顯低于對照組，25(OH)D3水平明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清指標水平比較

2.4 兩組不良反應發生情況比較

觀察組總不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義(χ2=0.549，P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應發生情況[n=69，n(%)]

3 討 論

近年來，T2DM患病率呈逐年上升趨勢，一旦患者病情得不到有效控制，將會嚴重影響其身體健康及家庭生活質量[7]。目前T2DM治療采取生活方式干預及藥物治療，其中生活方式干預包括飲食指導、合理運動及健康教育管理等，傳統藥物治療包括使用胰島素、二甲雙胍等改善胰島素抵抗，發揮降糖作用[2]。然而，隨著T2DM疾病的發生、發展，僅通過傳統降糖療法難以滿足部分T2DM患者血糖控制的要求[8]。達格列凈是近年來全球首批上市的鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑，可特異性地作用于腎臟，與腎小球周圍近端腎小管中功能性鈉-葡萄糖轉運蛋白2的外表面相結合，進而抑制鈉-葡萄糖轉運蛋白2與葡萄糖結合，促進多余葡萄糖排出體外，起到降糖的作用[9]。研究發現，達格列凈聯合其他口服降糖藥，如二甲雙胍、胰島素、利拉魯肽等，可有效改善T2DM及其并發癥的臨床療效，起到較好的降糖效果[8，10-11]。

本研究發現，治療后觀察組臨床治療總有效率明顯高于對照組(91.30%vs.69.56%)，提示達格列凈可有效改善T2DM患者的臨床療效。這一結果與孫曉菲等[11]報道相符。分析原因可能與其穩定的血藥濃度及維持血糖波動有關。此外，本研究中兩組患者治療后FPG、2 h PBG、HbA1c水平均較治療前明顯降低，且觀察組治療后FPG、2 h PBG、HbA1c水平均明顯低于對照組，提示達格列凈可有效降低患者血糖水平。這一結果與李萌曦等[8]報道相符。分析原因可能與達格列凈的降糖機制有關，其可通過降低腎小管對葡萄糖的重新收作用，促使尿糖排出，無需通過胰島素依賴機制即可發揮降糖作用。

目前研究已證實慢性炎癥反應是T2DM的病理生理基礎[12-13]。董美娟等[5]研究發現，血清維生素D缺乏可通過影響IL-6、TNF-α等血清炎癥因子水平而加重T2DM患者胰島素抵抗，進而參與T2DM的發生、發展。1，25二羥基維生素D3[1，25-(OH)2D3]屬于維生素D的活性形式，但其穩定性差、代謝快，因此臨床上多檢測25-(OH)D3來反映維生素D3的表達水平[14]。TNF-α、IL-6為典型的促炎因子，正常生理條件下在體內保持平衡狀態，當胰島素抵抗發生時，可通過影響胰島素信號轉導及誘發血管內皮功能障礙，進一步加重胰島素抵抗[15-16]。本研究發現，兩組患者治療后血清IL-6及TNF-α水平均較治療前明顯降低，25(OH)D3水平均較治療前明顯升高，且觀察組治療后血清IL-6及TNF-α水平均明顯低于對照組，25(OH)D3水平明顯高于對照組。這提示達格列凈可調節患者血清25(OH)D3、IL-6及TNF-α水平，降低慢性炎癥反應，對控制病情的發展具有積極意義。

綜上所述，在常規治療基礎上加用達格列凈治療T2DM，可改善患者臨床療效，降低血糖水平，調節血清25(OH)D3、IL-6及TNF-α水平，并且不增加不良反應的發生。