侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征1例并文獻復習*

梁誠誠，盧家桀，唐光敏

(四川大學華西醫院感染性疾病中心，成都 610041)

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是醫院和社區獲得性感染的常見病原體之一，可致肺部、尿路、腹腔等機體多部位感染，也是肝膿腫的主要病原菌[1]，因其血源性播散，部分肝膿腫患者可伴隨嚴重的肝外感染，如肺膿腫、眼內炎、腦膜炎及壞死性筋膜炎等，臨床上稱為侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征(invasion Klebsiella pneumoniae liver abscess syndrome，IKLAS)。近年來，我國報道的IKLAS并不少見，但因其發病急、病情進展迅速、臨床表現缺乏特異性等特點而致診療時機延誤，患者預后較差。本文對近期收治的1例IKLAS患者的臨床資料進行總結并結合文獻分析，以期提高對該病的認識，有助于早期診治及改善預后。

1 臨床資料

患者，男，33歲，因“發熱1個月”于2021年1月11日入本院。患者1個月前出現發熱，最高體溫41 ℃，伴寒顫、左下肢疼痛，外院給予左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦抗感染及對癥治療后仍反復高熱，伴左膝關節破潰、血性膿液外溢，為進一步診治入本院。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏106次/分鐘，呼吸頻率20次/分鐘，血壓124/80 mm Hg，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音，右肺叩診呈濁音，右下肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未捫及，肝區叩痛。左膝關節破潰伴少許血性膿液溢出。患者有支氣管哮喘病史5年余。輔助檢查：(1)血常規中白細胞(WBC)計數12.35×109/L，中性粒細胞百分比75.3%，中性粒細胞絕對值9.30×109/L，血小板(PLT)計數624×109/L；(2)降鈣素原0.16 g/mL，C反應蛋白81.30 mg/L，白細胞介素(IL)-6 13.20 g/mL；(3)生物化學指標中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)89 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)41 U/L，清蛋白35.5 g/L；(4)糖化血紅蛋白7.1%，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)空腹血糖5.10 mmol/L，餐后2 h血糖12.05 mmol/L；(5)痰培養肺炎克雷伯菌陽性(瓊脂平板培養檢出)；(6)多次血培養及膝關節分泌物培養肺炎克雷伯菌陽性(血培養瓶及瓊脂平板培養檢出)。胸腹部CT(圖1、2)：雙肺散在結節及團塊影，部分團塊內見空洞，較大者位于右肺上葉尖段，大小約4.1 cm×2.6 cm；肝臟多發稍低密度結節及團塊影，邊界欠清，考慮感染性病變。小腿及膝關節增強CT(圖3)：左膝關節囊可疑少許積液，左膝軟組織腫脹，考慮感染病變可能。下肢動靜脈彩超(圖4)：左小腿脛前上段脛骨周圍弱回聲區，考慮炎性伴膿腫形成。入院診斷IKLAS，先后給予哌拉西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦聯合左氧氟沙星抗感染及保肝、控制血糖、止痛等對癥治療，后因患者在輸入左氧氟沙星過程中出現過敏性休克，故停用左氧氟沙星，繼續予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。住院期間多次請骨科會診均建議繼續抗感染治療，暫無穿刺引流指征。住院7周后患者體溫正常，復查肺、肝、膝關節影像學提示病灶明顯好轉，血常規、炎性指標恢復接近正常，改為頭孢地尼膠囊口服抗感染治療，好轉出院。

圖1 患者胸部CT影像圖

圖2 患者腹部CT 影像圖

圖3 患者小腿及膝關節增強CT影像圖

圖4 患者下肢動靜脈彩超圖

2 討 論

IKLAS最初在新加坡、韓國等亞洲多地被報道，近30年來全球多地區報道病例日益增加。IKLAS主要好發于亞裔人群，其原因可能與亞洲人群腸道更易定植KP相關。既往研究表明，亞洲IKLAS患者分離出的KP與其他地區相比在遺傳學和表型上存在明顯差異，表現出更強的毒力及侵襲力[2]。該病多由高毒力血清型KP引起，如莢膜血清型K1、K2等，這類血清型常伴有magA和rmpA基因，可增強高黏液表型的毒力及抗巨噬細胞的吞噬作用，從而增加肺、眼、腦、腎等肝外部位轉移感染的風險[3]。本文報道的該例患者具有肺炎克雷伯菌肝膿腫及肝外侵襲表現，并發肺膿腫及左下肢軟組織感染，臨床表現符合IKLAS。

目前IKLAS發病機制尚不明確，可能的相關因素包括胃腸道定植菌易位、口咽定植菌吸入、直接血源性或膽源性播散、免疫功能缺陷等。其中，宿主和細菌毒力在疾病發生、發展中起重要作用。肺炎克雷伯菌肝膿腫患者多合并糖尿病，且糖尿病患者轉移性眼內炎的發生率明顯高于其他疾病患者或健康人群[4]。高血糖可促進革蘭陰性菌的生長繁殖，抑制白細胞趨化和吞噬功能，因此糖尿病是IKLAS發生的獨立危險因素。脂肪肝和高血壓病等代謝性疾病或其他免疫受損患者也易并發IKLAS[5]。細菌毒力是另一重要因素，高毒力肺炎克雷伯菌株利用莢膜、鐵載體、脂多糖等作用機制增加其致病性及躲避宿主免疫反應，在健康患者中引起嚴重的轉移性感染[6]。此外，既往肝膿腫病史和尿路結石、膿腫大小、血小板減少、初始治療使用頭孢唑啉而非廣譜頭孢菌素等因素亦可能與轉移性感染相關，而遺傳因素尚未得到證實[7-8]。本報道病例在此次發病后發現血糖升高，臨床診斷為2型糖尿病，故存在肺炎克雷伯菌感染及轉移的危險因素。

IKLAS起病隱匿，癥狀缺乏特異性，常表現為發熱、寒戰、肝區疼痛，可先引起單一部位的膿腫，多發于肝右葉，早期可通過血源性播散累及各個部位，眼、肺和中樞神經系統是常見的肝外侵襲部位[9]。臨床上可因突發的眼內炎表現起病，眼部癥狀早于肝膿腫的全身癥狀，預后較差，多數造成失明[10]。而并發腦膜炎、腦膿腫、肺栓塞者也往往顯示高病死率[11-12]。KASSAM等[13]報道了坦桑尼亞首例IKLAS病例，其主要表現為發熱、雙下肢進行性腫脹，與本報道病例臨床表現類似，侵襲了肺及下肢軟組織。對于以肝外轉移性感染為首發表現的患者，應積極尋找肺炎克雷伯菌病原學證據，高度警惕是否存在肝膿腫及其他受累臟器部位，以免延誤診治。

病原微生物培養是確診IKLAS的主要依據，目前尚無明確的治療指南，亞洲主要選擇頭孢類抗菌藥物，美國傾向于聯合抗菌治療。高毒力肺炎克雷伯菌菌株可通過質粒傳播方式獲取超廣譜β-內酰胺酶或AmpC β-內酰胺酶等耐藥基因，從而獲得抗生素耐藥性，可能對臨床治療提出挑戰[14]。但目前IKLAS對大多數常用抗菌藥物治療仍較敏感，其原因可能與高毒力KP菌株多為社區獲得性相關。一般經驗性治療先選取第3代頭孢菌素類、喹諾酮類、碳青霉烯類等，其后可根據藥敏試驗及療效調整用藥。抗感染治療的療程為4～6周，病情危重者應適當延長治療療程，直至臨床癥狀消失、炎癥指標恢復正常及影像學證實膿腔消失等可考慮停用抗菌藥物。此外，對于充分液化、直徑大于3 cm的肝膿腫可選擇穿刺抽膿，較大者置管引流，對藥物、引流效果不佳及膿腫破裂者可行腹腔鏡手術治療[15]。而轉移性眼內炎的治療還會涉及玻璃體腔內注藥和玻璃體切除術等[16]。本病例以全身藥物治療為主，選用了第3代頭孢菌素加酶抑制劑聯合喹諾酮類藥物抗感染治療，但期間因過敏反應而停用喹諾酮類藥物，治療7周后患者好轉出院。

綜上所述，IKLAS在臨床上日益增多，其起病隱匿，癥狀非特異，預后較差。臨床應加強糖尿病篩查，對不明原因發熱或突發眼內炎的糖尿病患者需警惕IKLAS的發生，通過病原菌培養及影像學檢查等，積極尋找原發灶并篩查肝外其他轉移性感染病灶，盡早明確診斷，給予早期、足量、足療程的抗菌治療或肝膿腫穿刺引流，嚴格控制血糖，以改善臨床不良預后。