神經系統發作性疾病與卵圓孔未閉關系的臨床研究

徐揚舟，李亞萍，陽衡，葉輝，張志輝，宋治

神經系統發作性疾病是指臨床上具有發作性、短暫性、自限性三種主要特征的一大組疾病或癥候群，代表性疾病有偏頭痛、癲癇、暈厥、眩暈、短暫腦缺血發作（TIA）等。卵圓孔未閉（PFO）指心臟存在先天性未閉合的潛在異常結構，成年后人群總體陽性率約為25%[1]。有文獻報道多種發作性疾病與PFO可能存在關聯[2-3]。由此本院成立了神經內科與心內科聯合工作組，簡稱“心領神會工作組”，擬對不同神經系統發作性疾病患者的PFO發病率進行調查，以明確神經系統發作性疾病與PFO是否存在臨床關聯。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取于中南大學湘雅三醫院神經內科就診且行PFO篩查的神經系統發作性疾病患者為研究對象。納入標準：（1）有發作性特征，自發病至癥狀達峰時間在24 h以內；（2）有反復性特征，至少發作2次以上，間隔時間＞24 h；（3）有自限性特征，癥狀持續時間3 d內完全恢復，不留后遺癥或體征；（4）研究對象對本研究知情，并簽署知情同意書。排除標準：無法配合完成Valsalva動作試驗者或完成該試驗有風險者，主要包括：（1）年齡＜10歲或年齡＞70歲者；（2）有明確的一種或多種器質疾病者，例如心臟、肺、消化道、泌尿等系統疾病或惡性腫瘤等；（3）精神疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 主要臨床信息采集：發病年齡、癥狀學特征，經胸心臟超聲檢查結果等。

1.2.2 PFO分級標準：根據心臟超聲結果，將PFO患者進行右向左分流（right-to-left shunt，RLs）分級。根據Valsalva動作下右心聲學造影結果分為，RLs 0級：無分流；RLs 1級：＜10個微泡/每幀頻；RLs 2級：10～30個微泡/每幀頻；RLs 3級：＞30個微泡/每幀頻[4]。

1.2.3 分組 依據偏頭痛[5]、癲癇[6]、暈厥[7]、眩暈[8]、短暫性腦缺血發作（TIA）[9]診斷標準，將患者分為偏頭痛組、癲癇組、暈厥組、眩暈組、TIA組。對于無法歸類者，不做統計學分析。

1.2.4 統計學方法 采用sPss 25.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或二項分布檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共對1 030例患者進行了PFO篩查，其中PFO患者390例，陽性率為37.9%。去除無法歸類者（含50例PFO患者），將855例患者根據臨床診斷分別納入頭痛組（n=266）、癲癇組（n=286）、暈厥組（n=187）、眩暈組（n=68）、TIA組（n=48）。各組PFO患者分別為123、116、67、23、11例。對340例PFO患者進行RLs分級，其中RLs 1級109例，占32.1%；RLs 2級 148例，占 43.5%；RLs 3級 83例，占24.4%，各組PFO患者RLs分級比較，差異無統計學意義（χ2=13.575，P＞0.05）。見表1。

表1 各組PFO患者 RLs等級比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of RLs grades of PFO patients in different groups

2.2 各組PFO陽性率與人群總體PFO陽性率比較 偏頭痛組PFO陽性率為46.2%（123/266）；癲癇組PFO陽性率為40.6%（116/286）；暈厥組PFO陽性率為35.8%（67/187）；眩暈組PFO陽性率為33.8%（23/68）；TIA組PFO陽性率為22.9%（11/48）。各組PFO陽性率分別與人群總體PFO陽性率（25%）進行二項分布檢驗，結果顯示，偏頭痛組、癲癇組與暈厥組PFO陽性率高于人群總體PFO陽性率，差異有統計學意義（P＜0.05）；而眩暈組、TIA組PFO陽性率與人群總體PFO陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 各組不同年齡患者PFO陽性率與人群總體PFO陽性率比較 偏頭痛組11～歲、21～歲、31～歲、41～歲、51～歲、＞60歲患者PFO陽性率分別為59.0%（23/39）、50.7%（35/69）、34.3%（25/73）、40.4%（19/47）、40.7%（11/27）、27.3%（3/11）；癲癇組0～歲、11～歲、21～歲、31～歲、41～歲、51～歲、＞60歲患者PFO陽性率分別為0、46.7%（50/107）、46.0%（29/63）、45.5%（15/33）、40.0%（12/30）、33.3%（8/24）、12.5%（2/16）；暈厥組11～歲、21～歲、31～歲、41～歲、51～歲、＞60歲患者PFO陽性率分別為46.2%（18/39）、37.5%（9/27）、51.5%（17/33）、27.3%（9/33）、29.0%（9/31）、18.5%（5/27）；眩暈組11～歲、21～歲、31～歲、41～歲、51～歲、＞60歲患者PFO陽性率分別為50.0%（3/6）、50.0%（2/4）、33.3%（5/15）、33.3%（4/12）、31.6%（6/19）、25.0%（3/12）；TIA組21～歲、31～歲、41～歲、51～歲、＞60歲患者PFO陽性率分別為50.0%（1/2）、40.0%（2/5）、33.3%（3/9）、25.0%（3/12）、10.0%（2/20）。各組不同年齡PFO陽性率與人群總體PFO陽性率（25%）進行二項分布檢驗，結果顯示，偏頭痛組、癲癇組、暈厥組、眩暈組11～歲、21～歲、31～歲患者PFO陽性率高于人群總體PFO陽性率，差異均有統計學意義（P＜0.05）。偏頭痛組、癲癇組、暈厥組、眩暈組41～歲、51～歲、＞60歲患者及TIA組各年齡段患者PFO陽性率與人群總體PFO陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

PFO為心臟的先天結構異常，正常發育情況下卵圓孔于1歲以內閉合[10]。PFO是由于原發性隔膜和房間隔的融合失敗所致，一般人群中的發生率約為25%（15%～35%）[1]，其是導致成年后右向左分流性心臟疾病最常見的原因。PFO可分為持續右向左分流型或僅在右心房壓力增高時開放型。無分流或者分流較少的PFO患者正常情況下可無任何不適表現，但PFO可形成血栓或導致反常栓塞[1]，在年輕人中形成原因不明的卒中[11-12]，這已經引起臨床重視。目前最簡單有效的PFO檢查方法是經胸心臟超聲檢查，其特異度及準確度均較高，且無創、安全，同時可以完成Valvalsa動作以提高診斷準確性，相較于其他PFO檢查方法存在較多優勢，是臨床比較公認的檢查方法[13]。

本研究通過對不同神經系統發作性疾病合并PFO患者中RLs分級進行比較發現，各組間RLs分級不存在統計學差異，因此認為在各神經系統發作性疾病合并PFO患者中，PFO嚴重程度分布大致相同。

3.1 偏頭痛與PFO 偏頭痛是一種反復發作的常見神經系統發作性疾病，以搏動性頭痛為特點，年輕時起病較多。目前很多研究認為偏頭痛與PFO之間存在明確的聯系，且有臨床試驗認為可以通過藥物或手術方法控制PFO、減少偏頭痛的發作，但研究樣本量均較小，仍需要更大樣本量的研究[3，13-14]。目前關于PFO增加偏頭痛發作的機制尚不清楚，主要有以下兩種學說：（1）反常栓塞：肺內的微血栓或下肢深靜脈血栓可以通過未閉合卵圓孔進入腦血管，引起頭痛發作[15]；（2）由于PFO的存在，血液中存在的活性物質可越過肺循環的代謝而直接進入體循環，導致頭痛[16-17]。

在本研究中，偏頭痛組PFO陽性率高于人群總體PFO陽性率，且通過分析各年齡段患者PFO陽性率可以發現，偏頭痛組11～歲、21～歲、31～歲、41～歲患者PFO陽性率高于人群總體PFO陽性率，提示年輕的偏頭痛患者進行PFO篩查的意義重大。

3.2 癲癇與PFO 癲癇為一組由腦部神經元異常放電引起的短暫腦功能失常性腦病，具有發作性、短暫性、重復性與刻板性四大特點，是一種經典的神經系統發作性疾病。癲癇的病因多種多樣，局限性或彌漫性腦部疾病，或系統性疾病均可導致癲癇發作，目前仍有一部分無法明確病因者稱為隱源性癲癇。目前關于PFO與癲癇之間聯系的研究較少，僅有少數病例報道[18]，二者間是否存在相互關系暫無定論。

本研究發現，癲癇組PFO陽性率高達43.0%，與偏頭痛組PFO陽性率非常接近。癲癇組11～歲、21～歲、31～歲患者PFO陽性率均高于人群總體PFO陽性率，提示癲癇患者中PFO陽性者以年輕人居多，與偏頭痛患者類似。癲癇與PFO之間可能存在某些臨床關聯。

3.3 暈厥與PFO 暈厥為一過性的意識喪失，短時間內意識會自主恢復，一般不遺留神經功能缺失，也具有典型的神經系統發作性疾病特征。臨床上暈厥的原因復雜，且有研究表明約有50%以上的暈厥患者無法查到確切病因[19-20]。有研究表明暈厥與猝死有關[19-20]，故探究暈厥的病因極為重要。有研究表明，PFO可能與暈厥有關，反復暈厥合并PFO患者行PFO封堵術可減少或中止暈厥的發生[19]。

本研究中暈厥組PFO陽性率達35.8%，高于人群總體PFO陽性率；暈厥組11～歲、31～歲患者PFO陽性率均高于人群總體PFO陽性率，而21～歲年齡段患者PFO陽性率與人群總體PFO陽性率比較無明顯差異，可能存在選擇性偏倚，適當增加樣本量后21～歲暈厥患者PFO陽性率也可能會高于人群總體PFO陽性率。本研究結果提示應在年輕暈厥患者中進行PFO篩查。

3.4 眩暈與PFO 眩暈是常見的以天旋地轉、沉浮或軀體晃動為主要表現的臨床綜合征，具有發作性、自限性與一過性特征。臨床上存在多種以眩暈發作為特點的疾病，例如良性位置性眩暈、梅尼埃病、前庭陣發癥等，其病因主要涉及前庭與小腦等結構異常。有少數研究認為眩暈可能與PFO有關：在一項研究中，9例眩暈患者中PFO陽性率高達77.78%[20]，因此認為PFO可能是導致眩暈的主要病因之一；另有一項臨床試驗根據封堵術后眩暈發作的次數、嚴重程度推斷PFO是眩暈發作的危險因素[14，21]，該研究發現導管封堵術后PFO患者頭暈癥狀改善有效率為92.6%，但該研究為回顧性研究，且存在樣本量小、評分標準不同等問題，需要進一步研究。

在本研究結果中，眩暈組PFO陽性率達33.8%，與人群總體PFO陽性率25%相比無顯著性差異，考慮可能與入組樣本例數偏少有關，但11～歲與21～歲年齡段患者PFO陽性率均高于人群總體PFO陽性率，表示在年輕眩暈患者中篩查PFO可能存在一定價值，但具體關系有待進一步研究。

3.5 TIA與PFO TIA具有發作性、暫時性與自限性特點。TIA常預示著更嚴重的卒中可能，已引起臨床的高度重視。PFO可導致反常栓塞，其作為隱源性腦卒中的原因已成為共識[22]。有研究表明，卒中及TIA患者PFO患病率顯著高于正常對照組（44%～66%與0%～27%）[12]，這提示TIA可能與PFO有關。但本研究中TIA組PFO陽性率僅為22.9%，可能與本研究樣本量較小有關。

綜上所述，本研究發現偏頭痛、癲癇、暈厥患者的PFO陽性率及年輕患者的PFO陽性率均高于人群總體PFO陽性率，這意味著偏頭痛、癲癇、暈厥可能與PFO存在著尚未被認識到的臨床關聯。因此建議，對偏頭痛、癲癇、暈厥患者進行PFO篩查是必要的，且此項篩查對于年輕患者意義重大。

作者貢獻：徐揚舟進行統計學處理及撰寫論文，并進行論文的修訂；徐揚舟、李亞萍進行數據整理；李亞萍進行數據收集；李亞萍、陽衡、宋治進行文章的構思與設計；李亞萍、陽衡、葉輝、張志輝、宋治進行研究的實施與可行性分析；徐揚舟、宋治進行結果的分析與解釋，負責文章的質量控制及審校；宋治對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突