缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙影響因素的Meta分析

湯愛潔，戴秀娟，胡鑫淼，汪夏云，吳茜

卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PsCI）指在卒中這一臨床事件發生后3～6個月內出現的達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，是缺血性腦卒中患者常見后遺癥之一[1]。研究表明，卒中后3～6個月內PsCI發生率為58%～69%，且PsCI嚴重影響卒中患者康復與預后[2-4]。2016年，美國心臟協會聯合美國卒中協會發布了首部《成人卒中康復指南》，并強調了認知功能評估在卒中康復治療中的重要性[5]。

OH等[6]進行的一項為期兩年的隨訪研究發現，卒中后第3～6個月認知功能變化最快，且PsCI發生率在卒中后第3個月最高，在卒中后第6個月最低，在卒中后第12、24個月趨于平緩，提示PsCI是動態發展、持續變化的，卒中后3～6個月是認知功能變化最為不穩定且PsCI發生風險較高的一個時間段。因此，將卒中后3～6個月作為觀察卒中后認知功能的時間段，一方面是由于該階段是卒中患者的重要康復期，另一方面探索該階段PsCI的影響因素有利于為早期減少PsCI的發生提供參考。

目前研究發現的PsCI的影響因素主要包括年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病等，但多數研究對PsCI的評估時間點不同且研究質量參差不齊，部分研究結果尚存在爭議[7-9]。此外，既往研究多集中于卒中后癡呆，而對認知功能損傷程度尚未達到癡呆標準的PsCI關注較少。本研究聚焦于卒中后3～6個月這一時間段，通過Meta分析方法探討缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素，旨在為PsCI的預防和干預提供循證醫學證據。

本研究主要發現：

卒中后認知障礙（PsCI）是缺血性腦卒中患者常見并發癥之一，本研究通過Meta分析證實年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、心房顫動、卒中史、Fazakas評分、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHss）評分、高同型半胱氨酸血癥、飲酒是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素，為PsCI的預防和干預提供了循證醫學證據，醫務人員可根據上述影響因素和患者具體情況制定個性化康復治療方案。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 采用計算機檢索 the Cochrane Library、PubMed、EMBase、CINAHL、Web of science、中國知網、中國生物醫學文獻服務系統（sinoMed）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺，通過主題詞結合自由詞的方式篩選關于缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙影響因素的病例對照研究，檢索時限為建庫至2020年12月。中文檢索詞包括缺血性腦卒中、腔隙性腦梗死、腦栓塞、腦血栓形成、腦梗死、認知功能障礙、認知障礙、認知功能減退、認知損傷、卒中后認知功能障礙、影響因素、危險因素、相關因素；英文檢索詞包括 Brain Ischemia、Cerebral Infarction、Lacunar stroke、Lacunar Infarct、Brain Thrombosis、Cerebral Thrombus、Poststroke、Cognitive Dysfunction、Cognitive Impairment、Cognitive Deficit、Cognitive Decline、Cognition Disorders、Influencing Factors、Risk Factors。以 PubMed 為例，本研究文獻檢索策略見表1。

表1 PubMed文獻檢索策略Table 1 strategy for searching cohort studies about influencing factors of cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke in PubMed

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隊列研究或病例對照研究；（2）研究對象：缺血性腦卒中后3～6個月患者，年齡、性別不限；（3）影響因素：年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、心房顫動、卒中史、Fazakas評分、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHss）評分、高同型半胱氨酸血癥、飲酒。（4）結局指標：缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙發生率。

1.2.2 文獻排除標準 （1）研究內容為缺血性腦卒中之外的其他腦血管疾病患者認知障礙的影響因素，或缺血性腦卒中合并其他疾病（包括其他中樞神經系統疾病、卒中前認知障礙、心力衰竭、呼吸衰竭、嚴重肝腎疾病、惡性腫瘤、血液及免疫系統疾病等）患者認知障礙的影響因素；（2）無法獲取全文；（3）綜述和會議論文；（4）研究質量較低。

1.3 資料提取 由兩名研究者采用預先設計的資料提取表獨立提取資料并進行交叉核對，意見不一致時請第三名研究者定奪，提取內容包括：（1）納入研究的基本信息，如第一作者姓名、發表年份、PsCI與非PsCI患者例數、研究對象來源等；（2）結局指標。

1.4 方法學質量評價 參照WELLs等[10]制定的非隨機對照研究方法學質量評價工具——紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOs），由兩名研究者獨立評價納入研究的方法學質量，評價內容包括人群選擇、組間可比性、暴露或結局3個方面，評分越高表明研究質量越高；兩名研究者意見不一致時請第三名研究者定奪。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件完成Meta分析，具體步驟如下：（1）對所納入研究數據進行轉換[11]并建立數據庫，若研究中報告β或OR值及其95%CI，則效應量=ln（OR）=β，效應量的標準誤=ln（95%CI上限-95%CI下限）/3.92。（2）綜合考慮Q檢驗結果與I2以判斷納入研究異質性，Q檢驗對應的P值≥0.05表示納入研究間無異質性，對應的P值＜0.05則表示納入研究間存在異質性；I2＜50%表示納入研究間無異質性，I2≥50%表示納入研究間存在異質性，需進行敏感性分析以判斷異質性來源。納入研究間無異質性時采用固定效應模型進行效應量合并，反之則采用隨機效應模型進行效應量合并。（3）計算合并OR值及其95%CI，繪制森林圖和倒漏斗圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及篩選流程 檢索數據庫共獲得文獻3 373篇，剔除重復文獻后獲得文獻2 086篇，閱讀文題和摘要后獲得文獻256篇，閱讀全文并結合文獻納入與排除標準獲得文獻43篇，進一步閱讀全文進行復篩后最終獲得文獻27篇[12-38]，其中病例對照研究 21 項[12，14-16，21，23-38]，隊列研究 6 項[13，17-20，22]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價 納入的27篇文獻中英文文獻17篇[12-28]，中文文獻10篇[29-38]，包含8 677例患者，其中PsCI患者4 322例，非PsCI患者4 355例）。納入研究NOs總分為9分者1篇[13]，8分者16篇[14-22，24，27-30，32，38]，7 分者 10 篇[12，23，25-26，31，33-37]，方法學質量總體較高（表2）。

表2 納入研究的基本特征及方法學質量評價Table 2 Basic characteristics and evaluation of methodological quality of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 年齡 13 項研究[16-17，22-24，26-27，29-31，36-38]結局指標涉及年齡，各研究間存在異質性（I2=89%，P＜0.000 01），經敏感性分析后異質性未見明顯改變，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，年齡是缺血性腦卒中后3～6個認知障礙的影響因素〔OR=1.10，95%CI（1.06，1.14），P＜0.000 01〕，見圖2。

圖2 年齡與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 2 Forest plot for relationship between age and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.2 受教育程度 10 項研究[15，17-19，22-23，25，32，34，36]結局指標涉及受教育程度，各研究間無異質性（I2=45%，P=0.06），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，受教育程度是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=0.82，95%CI（0.78，0.85），P＜0.000 01〕，見圖3。

圖3 受教育程度與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 3 Forest plot for relationship between educational level and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.3 高血壓 4項研究[15，27，33，35]結局指標涉及高血壓，各研究間無異質性（I2=35%，P=0.20），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，高血壓是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P＜0.000 01〕，見圖4。

圖4 高血壓與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 4 Forest plot for relationship between hypertension and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.4 糖尿病 4項研究[13，21，27，37]結局指標涉及糖尿病，各研究間無異質性（I2=40%，P=0.17），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，糖尿病是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=1.95，95%CI（1.58，2.39），P＜0.000 01〕，見圖5。

圖5 糖尿病與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 5 Forest plot for relationship between diabetes and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.5 心房顫動 4 項研究[22-23，25，27]結局指標涉及心房顫動，各研究間無異質性（I2=0%，P=0.63），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，心房顫動是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=2.92，95%CI（1.92，4.45），P＜0.000 01〕，見圖6。

圖6 心房顫動與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 6 Forest plot for relationship between atrial fibrillation and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.6 卒中史 5 項研究[12，20，23，26，33]結局指標涉及卒中史，各研究間無異質性（I2=0%，P=0.69），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，卒中史是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=2.68，95%CI（1.95，3.68），P＜0.000 01〕，見圖7。

圖7 卒中史與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 7 Forest plot for relationship between history of stroke and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.7 Fazakas評分 5 項研究[12，15，19，32，35]結局指標涉及Fazakas評分，各研究間無異質性（I2=32%，P=0.21），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，Fazakas評分是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=1.86，95%CI（1.57，2.21），P＜0.000 01〕，見圖8。

圖8 Fazakas評分與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 8 Forest plot for relationship between Fazakas score and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.8 入院時 NIHss 評分 7 項研究[14，16-17，25，28，34-35]結局指標涉及入院時NIHss評分，各研究間存在異質性（I2=74%，P=0.000 9），經敏感性分析后異質性未見明顯改變，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，入院時NIHss評分是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=1.44，95%CI（1.17，1.77），P=0.000 6〕，見圖9。

圖9 入院時NIHss評分與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 9 Forest plot for relationship between NIHss score at admission and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.9 高同型半胱氨酸血癥 5項研究[14-15，29，31-32]結局指標涉及高同型半胱氨酸血癥，各研究間存在異質性（I2=61%，P=0.04），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=1.08，95%CI（1.02，1.14），P=0.006〕，見圖10。經敏感性分析發現，吳紀霞等[29]研究是異質性的主要來源，并可能與該研究納入的研究對象高同型半胱氨酸發生率較低、兩組研究對象基線特征存在統計學差異有關；排除該研究后，各研究間無異質性（P=0.14，I2=45%），采用固定效應模型進行Meta 分析，其結果與剔除該研究前的Meta分析結果差異并不明顯〔OR=1.08，95%CI（1.04，1.13），P＜0.000 01〕。

圖10 高同型半胱氨酸血癥與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 10 Forest plot for relationship between hyperhomocysteinemia and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.3.10 飲酒 4 項研究[17，23，29，36]結局指標涉及飲酒，各研究間無異質性（I2=0%，P=0.65），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，飲酒是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素〔OR=2.85，95%CI（2.00，4.04），P＜0.000 01〕，見圖11。

圖11 飲酒與缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙關系的森林圖Figure 11 Forest plot for relationship between drinking and cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

2.4 敏感性分析 根據Meta分析結果，采用不同的效應模型進行敏感性分析，結果顯示兩種效應模型的OR值、95%CI、P值基本一致，提示Meta分析結果穩定性較高（表3）。

表3 Meta分析結果的敏感性分析Table 3 sensitivity analysis of Meta-analysis results

2.5 發表偏倚分析 繪制倒漏斗圖并對Meta分析中納入研究數量≥10項者進行發表偏倚分析，結果顯示，年齡、受教育程度相關文獻發表偏倚的倒漏斗圖不完全對稱，存在一定發表偏倚（圖12）。

圖12 年齡、受教育程度相關文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 12 Funnel plot assessing the potential risk of bias in studies estimating relations of age and education level with cognitive impairment 3 to 6 months after ischemic stroke

3 討論

認識障礙是卒中常見并發癥之一，也是血管性癡呆的“前期癥狀”，在卒中后3～6個月發生率較高。隨著對卒中及其相關認知障礙的研究深入，PsCI已成為當前國內外卒中領域研究熱點之一。近年來，國際上開展了多項關于PsCI的影響因素的研究，但研究結果間尚存在爭議。本研究聚焦于卒中后3～6個月，對卒中后認知功能的主要影響因素進行Meta分析，最終納入了27項方法學質量較高的病例對照研究，研究對象來源于亞洲、歐洲、北美洲，覆蓋面較廣、具有一定代表性；Meta分析結果顯示，年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、心房顫動、卒中史、Fazakas評分、入院時NIHss評分、飲酒、高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素。

增齡是導致認知功能減退的最直接的因素。王茂松等[39]研究表明，年齡越大、文化程度越低的患者腦可塑性降低越明顯、智能儲備越少，所表現出的智能障礙更加突出。我國一項社區老年人認知障礙調查結果顯示，隨著年齡增長，即使是非卒中患者也會在未干預和預防的情況下出現認知功能減退[40]；另有研究表明社區老年人認知障礙發病率為12%～26%[41]。因此，對于卒中患者來說，即使由卒中造成的應激性認知功能損傷可能在短期內隨著卒中病情好轉、腦供血恢復和神經元代償而減輕，但年齡本身仍是導致認知功能變化的一個重要因素，在今后的認知功能相關研究中，尤其是在關于長期認知功能變化及其臨床結局的評價研究中，應充分考慮年齡對認知功能的影響。至于受教育程度對認知功能的影響，目前比較公認的觀點是“接受更多的教育可能會延緩和推遲認知功能減退”。sHIN等[42]研究認為，受教育程度越高的患者認知儲備越多，有助于預防與年齡相關的認知功能減退。總之，盡管年齡與受教育程度是不可控因素，但對于年齡較大、受教育程度較低的卒中患者，醫護人員仍要主動對其進行認知障礙疾病知識與預防、干預相關指導，以降低PsCI發生風險。

既往研究證實，高血壓會促使機體加快降解彈性纖維并增加細胞或結締組織成分，長期高血壓會導致腦血管、內皮細胞損傷并引發動脈粥樣硬化[43]，而這也是癡呆癥的主要病理過程[15]。微血管功能障礙在糖尿病患者中普遍存在，而成年糖尿病患者腦微血管功能障礙也很明顯，由于微血管參與調節多個大腦過程，因此糖尿病患者出現腦微血管功能障礙時認知功能也會受損[44]。CHATTERJEE等[45]研究發現，2型糖尿病患者認知障礙發生風險較非糖尿病患者升高約60%，且女性糖尿病者認知障礙發生風險較男性糖尿病患者升高約19%，但國內尚無相關研究證實糖尿病患者認知障礙發生風險存在性別差異，分析其原因可能與研究人群基線特征存在差異有關。心房顫動可能會導致患者血流動力學不穩定、引起腦組織灌注不足、造成神經元及神經膠質細胞缺血/缺氧，引發卒中時存在發生PsCI的高風險[46]。一項Meta分析結果顯示，心房顫動導致的認知障礙可能是通過卒中介導而產生的，但尚不能證明心房顫動與認知障礙有直接關系，這與納入研究的高異質性有關[47]。分析高同型半胱氨酸血癥導致卒中后認知障礙的原因如下：高同型半胱氨酸血癥會導致乙酰膽堿及其代謝產物減少，進而破壞腦血管內皮功能并造成局部腦組織缺血，累及額葉、顳葉等部位時導致記憶力下降、認知功能減退[15]。一項Meta分析結果顯示，血液同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L則阿爾茨海默病發生風險增加15%[48]，這為血液高水平同型半胱氨酸與阿爾茨海默病發生風險較高有關的觀點提供了一定證據，但該證據是否適用于缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的發生尚待證實。鑒于高血壓、糖尿病、心房顫動、高同型半胱氨酸血癥等疾病也是老年人常見慢性病，因此積極控制血壓、血糖、心房顫動、同型半胱氨酸等也是預防缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的關鍵。此外，還應對出院后的缺血性腦卒中患者進行健康宣教，使其積極戒酒、保持良好的生活方式，以減少認知障礙的發生。

大面積、多發病灶、反復發作的卒中對腦組織造成的損傷必然重于小面積、單發病灶、初發卒中，發生PsCI的可能性更大或更嚴重[49]。腦白質疏松是由多種原因引起的雙側對稱性腦室旁及半卵圓中心區白質彌漫性斑片樣改變，而Fazakas評分（總分0～6分）主要用于評定腦白質疏松嚴重程度[50]，與磁共振成像（MRI）等臨床監測腦白質疏松的影像學檢查手段相比具有省時、信度和效度較好等優點，在臨床上使用較為普遍。sZELEs等[51]研究表明，腦白質疏松患者可能同時存在多個認知領域損傷，并以視空間和執行能力、延遲回憶功能損傷最為明顯。入院時NIHss評分是反映卒中嚴重程度的重要指標，不僅與患者住院期間康復效果有關，還與患者出院后預后緊密相關。研究表明，早期神經功能缺損或嚴重惡化會直接影響患者認知功能、生存時間、活動能力及后續康復治療費用，進而增加患者及其照顧者經濟、心理負擔[52]。盡管本Meta分析納入的結局指標涉及入院時NIHss評分的研究存在一定異質性，但仍提示入院時NIHss評分是缺血性腦卒中后3～6個月認知障礙的影響因素。因此，對于缺血性腦卒中患者，醫護人員應注意早期評估其病情嚴重程度、積極治療原發病以預防神經功能惡化，最終減少PsCI的發生。

綜上所述，從研究對象來源看，人群分布于亞洲、歐洲、北美洲，覆蓋面較廣、具有一定代表性；從方法學質量來看，總體質量較高，研究結果具有一定可信度；從評估標準來看，不同研究使用了不同的認知功能評估量表，可能會導致結果出現差異，而由于各研究樣本量、人群亦具有一定差異，因此部分研究間存在異質性；從敏感性分析結果來看，采用隨機效應模型與固定效應模型得出的效應值變化不大，說明本Meta分析結果穩定性較好。需要指出的是，由于本Meta分析納入的研究所涉及影響因素多為疾病相關指標、缺乏社會心理學因素，因此，今后的研究還應適當關注缺血性腦卒中患者心理狀態以明確其對認知功能的影響。

總而言之，現有研究證據表明年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、心房顫動、卒中史、Fazakas評分、入院時NIHss評分、高同型半胱氨酸血癥、飲酒是缺血性腦卒中后3～6個月認知功能的影響因素，醫務人員應根據上述影響因素和患者具體情況制定個性化康復治療方案，以減少PsCI的發生。

作者貢獻：湯愛潔負責文章的撰寫、數據收集與整理；戴秀娟、胡鑫淼進行統計學處理、結果分析與解釋；汪夏云進行論文的修訂；吳茜負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。