入院24小時內腸內營養治療重癥急性胰腺炎療效的Meta分析

王倩倩，周健，江志偉，龔冠聞*

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，sAP）是普外科、消化科常見危重癥之一，患者常伴有休克、器官功能障礙和嚴重代謝紊亂[1]，且并發癥發生率、致死率均較高[2]。據統計，全球范圍內每年sAP發病率為5/10萬人～30/10萬人[3-4]，且近年來sAP發病率呈現升高趨勢[5]。研究表明，在sAP早期出現的微循環損傷和腸道低灌注不僅會導致腸黏膜屏障功能障礙、腸道細菌移位，還會導致繼發性感染、多器官功能衰竭甚至死亡[6-7]，而及時、有效地進行腸內營養對于維持腸屏障功能、減少細菌易位及全身炎性反應的發生至關重要[8-10]。

雖然腸內營養是治療sAP的有效手段，但腸內營養的最佳啟動時機尚存在爭議，美國胃腸病學會建議急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者若能耐受則在24 h內經口進食[11]。近幾年來，越來越多的臨床研究證實入院24 h內腸內營養治療sAP有效，但目前尚缺乏入院24 h內腸內營養治療sAP療效的循證醫學證據。本研究旨在通過Meta分析方法評價入院24 h內腸內營養治療sAP的療效，為臨床實踐提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 采用計算機檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、Web of science、中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統，篩選關于入院24 h內腸內營養治療sAP療效的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），檢索時限均為建庫至2021年7月。采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索，英文檢索詞包括“pancreatitis”“enteral nutrition”“randomized”等，中文檢索詞包括“重癥急性胰腺炎”“腸內營養”“臨床”等。以PubMed為例，本研究文獻檢索策略見表1。

表1 PubMed文獻檢索策略Table 1 strategy of searching RCTs about using enteral nutrition within 24 hours of admission to treat severe acute pancreatitis in PubMed

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：RCT。（2）研究對象：年齡≥18歲的sAP或有sAP傾向的患者，sAP的診斷標準參照《2012年版急性胰腺炎分類：亞特蘭大國際共識的分類和定義的修訂》[12]，即持續性器官衰竭＞48 h的AP。AP的診斷需滿足以下3個條件中的至少兩個：①與AP一致的腹痛；②血清脂肪酶或淀粉酶水平≥參考值上限的3倍；③影像學檢查發現AP特征性表現。器官衰竭的診斷參照《臨床實踐指南：急性胰腺炎的管理》[13]，需滿足以下條件：①呼吸系統：動脈血壓分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）≤300或呼吸頻率＞20次/min；②心血管系統：盡管進行了積極液體復蘇，但仍出現低血壓〔收縮壓 ＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或收縮壓下降＞40 mm Hg〕、需使用血管加壓藥，或pH值＜7.3；③腎臟：血肌酐升高≥參考值上限的1.5倍持續時間＞7 d或血肌酐≥ 26.5 μmol/L 持續時間 ＞48 h，尿量 ＜0.5 ml·kg-1·h-1持續時間≥6 h。（3）干預措施：入院后接受常規治療，包括禁食、抑酸、抑制胰酶分泌、預防性使用抗生素、補充血容量、糾正水電解質紊亂等。試驗組患者入院24 h內進行腸內營養（在內鏡或X線引導下放置鼻胃管或鼻空腸管并給予營養治療），對照組患者入院24 h后進行腸內營養或經口飲食，或入院后直接進行腸外營養（經中心靜脈或外周靜脈給予營養治療）。（4）結局指標：主要結局指標為病死率；次要結局指標為多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODs）發生率、胰腺感染發生率、治療后急性生理學及慢性健康狀況評價系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分。

1.2.2 文獻排除標準 （1）非中、英文語種；（2）重復發表；（3）個案報告、綜述、會議論文；（4）數據不可用。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如遇分歧則進行討論或咨詢第三方以協助判斷。采用事先設計的資料提取表提取資料，包括：（1）納入研究的基本信息，如文題、作者姓名、發表時間等；（2）研究對象的基本特征，如各組例數、年齡等；（3）干預措施的實施細節；（4）偏倚風險評價的關鍵要素；（5）所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 參照Cochrane手冊，由兩名研究者采用RCT偏倚風險評價工具[14]對納入研究的偏倚風險進行評價。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析，二分類變量以RR及其 95%CI表示，連續性變量以MD及其95%CI表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。納入研究間的異質性分析采用χ2檢驗，若P≥0.10、I2≤50%則表明納入研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.10、I2＞50%則表明納入研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，若臨床異質性明顯，則需進行亞組分析（如根據對照組患者具體營養方式進行亞組分析）或敏感性分析等。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及篩選流程 初檢共獲得相關文獻3 295篇，剔重后獲得文獻2 141篇，通過閱讀文題和摘要排除文獻1 850篇，進一步閱讀全文、結合文獻納入與排除標準排除文獻278篇，最終納入13篇文獻[15-27]，包含1 193例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flowchart of RCTs screening

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價 納入研究的基本特征詳見表2，偏倚風險評價結果詳見表3。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of included RCTs

表3 納入研究的偏倚風險評價結果Table 3 Bias risk assessment results of included RCTs

2.3 Meta分析結果

2.3.1 病死率 8項研究[15，20-21，23-27]結局指標涉及病死率，各研究間異質性較小（P=0.14，I2=38%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者病死率低于對照組〔RR=0.61，95%CI（0.39，0.95），P=0.03〕，差異有統計學意義。亞組分析結果顯示，對照組患者干預措施為入院24 h后給予經口飲食時[20-21]，兩組患者病死率比較，差異無統計學意義〔RR=0.89，95%CI（0.51，1.54），P=0.67〕；對照組患者干預措施為入院后直接進行腸外營養時[23-27]，試驗組患者病死率低于對照組〔RR=0.28，95%CI（0.11，0.73），P=0.009〕，差異有統計學意義。見圖2。

圖2 對照組與試驗組患者病死率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of mortality between control group and experimental group

2.3.2 MODs 發生率 7 項研究[15，17，20-22，24-25]結局指標涉及MODs發生率，各研究間無明顯異質性（P=0.87，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者MODs發生率低于對照組〔RR=0.56，95%CI（0.36，0.86），P=0.009〕，差異有統計學意義。亞組分析結果顯示，對照組患者干預措施為入院24 h后給予腸內營養時[15，17]，兩組患者MODs發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.64，95%CI（0.16，2.55），P=0.53〕；對照組患者干預措施為入院24 h后給予經口飲食時[20-21]，兩組患者MODs發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.70，95%CI（0.37，1.35），P=0.29〕；對照組患者干預措施為入院后直接進行腸外營養時[22，24-25]，試驗組患者MODs發生率低于對照組〔RR=0.40，95%CI（0.20，0.79），P=0.009〕，差異有統計學意義。見圖3。

圖3 對照組與試驗組患者MODs發生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of multiple organ dysfunction syndrome between control group and experimental group

2.3.3 胰腺感染發生率 4項研究[21，23-25]結局指標涉及胰腺感染發生率，各研究間無明顯異質性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者胰腺感染發生率低于對照組〔RR=0.55，95%CI（0.33，0.91），P=0.02〕，差異有統計學意義。亞組分析結果顯示，對照組患者干預措施為入院后直接進行腸外營養時[23-25]，試驗組患者胰腺感染發生率低于對照組〔RR=0.50，95%CI（0.25，0.98），P=0.04〕，差異有統計學意義。見圖4。

圖4 對照組與試驗組患者胰腺感染發生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of pancreatic infections between control group and experimental group

2.3.4 治療后APACHE Ⅱ評分 4項研究[16-19]結局指標涉及治療后APACHE Ⅱ評分，各研究間存在異質性（P＜0.000 1，I2=87%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者治療后APACHE Ⅱ評分低于對照組〔MD=-2.18，95%CI（-2.55，-1.80），P＜0.000 01〕，差異有統計學意義。根據性別進行亞組分析無異質性（P=0.93，I2=0%），提示異質性來源為性別。見圖5。

圖5 對照組與試驗組患者治療后APACHE Ⅱ評分比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of post-treatment APACHE Ⅱ score between control group and experimental group

3 討論

YAO等[28]進行的一項Meta分析結果顯示，與腸外營養相比，腸內營養能有效降低sAP患者病死率和MODs發生率，腸內營養是sAP患者首選營養支持方式。QI等[29]進行的一項Meta分析結果顯示，對于sAP患者或有sAP傾向的患者，在入院后24 h內啟動腸內營養是安全的，并能有效降低多器官衰竭和胰腺感染發生風險。另有Meta分析結果顯示，與腸外營養相比，腸內營養可有效降低sAP患者病死率，維持患者腸道屏障功能，防止早期細菌移位，因此建議sAP患者在入院后24 h內開始腸內營養[30]。也有研究表明，對于sAP患者，將腸內營養作為預防感染的措施較作為營養支持途徑更有意義[31]。本研究共納入了13項RCT，包含1 193例sAP患者，Meta分析結果顯示：入院24 h內腸內營養能有效降低sAP患者病死率、MODs發生率、胰腺感染發生率、治療后APACHE Ⅱ評分；根據對照組干預措施進一步進行亞組分析發現，與入院后直接進行腸外營養相比，入院24 h內腸內營養能有效降低sAP患者病死率、MODs發生率、胰腺感染發生率；與入院24 h后給予腸內營養相比，入院24 h內腸內營養能有效降低sAP患者APACHE Ⅱ評分，但對照組與試驗組患者病死率、MODs發生率間無統計學差異；與入院24 h后給予經口飲食相比，入院24 h內腸內營養亦不能降低sAP患者病死率、MODs發生率。

日本的一項多中心回顧性研究結果顯示，確診后24 h內啟動腸內營養的sAP患者與確診后24～48 h啟動腸內營養的sAP患者住院期間病死率、胰腺感染發生率間無統計學差異[32]。LI等[33]進的一項 Meta分析結果顯示，入院 24 h內腸內營養在降低AP患者病死率方面的效果明顯優于入院24～72 h內腸內營養，但在降低胰腺感染、器官衰竭等并發癥發生率方面，二者無統計學差異，由于該研究未根據AP嚴重程度進行分層分析，因此其研究結果仍待進一步驗證。BAKKER等[34]研究發現，入院24 h內腸內營養可有效降低AP患者并發癥尤其是器官衰竭發生率，但由于該研究納入的均是單臂臨床試驗、樣本量較小，因此亦未根據AP嚴重程度進行分層分析。VAUGHN等[35]在分析了4項sAP相關臨床研究后認為，早期腸內營養對sAP患者的影響仍不確定，早期腸內營養似乎不會增加不良事件發生風險，這可能與較短的住院時間有關，因此應盡早啟動腸內營養。

關于腸內營養對sAP患者的影響，上述研究雖存在爭議，但總體傾向于入院后盡早進行腸內營養，而啟動腸道營養的最佳時機，目前尚無統一標準。美國胃腸病學會發布的《急性胰腺炎初期處理指南》推薦AP患者在能耐受的情況下入院24 h內經口進食[11]；歐洲臨床營養和代謝學會發布的《急慢性胰腺炎臨床營養指南》建議AP患者在入院后24～72 h開啟腸內營養，以防止經口喂養不耐受[36]；日本《急性胰腺炎治療指南》推薦sAP患者及早開始小劑量腸內營養，如果可能，應在入院后48 h內開始[31]；《中國急性胰腺炎診治指南（2021）》建議根據AP嚴重程度和胃腸道功能恢復情況決定腸內營養時機，并在患者胃腸動力能耐受的情況下盡早實行經口或腸內營養[37]。需要注意的是，早期腸內營養有喂養不耐受風險，主要表現為惡心、嘔吐、腹脹和腹痛等腸動力障礙癥狀。有研究表明，不同的腸道狀態和功能狀態可能會部分影響sAP患者的腸內營養治療[38]，早期腸內營養可能會導致腹脹、反流等腸內營養不耐受風險升高[39-40]。因此，對于sAP患者，進行腸內營養時應注意腸內營養液輸注速度，宜從低速逐漸提高至目標輸注速率，從而提高患者耐受性[41]。

研究表明，炎癥級聯反應會在AP發病72 h達到高峰[42-43]，而腸缺血和再灌注損傷會導致AP患者在發病72 h內出現腸黏膜屏障功能障礙[44]，繼而引發微生物區系改變、腸道細菌過度生長及易位[45]，同時長期禁食會導致胃腸黏膜修復和再生能力降低、消化液抗菌活性減弱并加重腸黏膜屏障受損[46]，最終引發胰腺感染、胰周壞死等感染性并發癥，加重全身炎性反應[47]，導致菌血癥、多器官衰竭甚至死亡[48]。早期腸內營養能維持腸道屏障完整性和腸道微生態平衡、促進腸道運動和吸收功能恢復、減少或抑制炎性遞質和細胞因子的釋放[49-50]，從而減少sAP患者器官衰竭和感染性壞死的發生，降低患者病死率[51-52]。

本研究局限性：（1）未排除樣本量小、中心單一的隨機對照試驗，可能影響Meta分析結果準確性；（2）所納入的隨機對照試驗結局指標觀測時間節點不一致，不同腸內營養方案熱量、配方成分不同，對照組營養支持治療啟動時間不同，可能存在臨床異質性；（3）所納入的隨機對照試驗使用的重癥急性胰腺炎評估標準不完全一致，可能存在選擇偏倚。

綜上所述，當前研究證據表明入院24 h內腸內營養治療sAP療效較好，入院24 h內啟動腸內營養對sAP的治療是有益的，但受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究進一步驗證。

作者貢獻：王倩倩負責文章的構思與研究的設計、數據/資料收集和整理、論文撰寫與修訂；周健、江志偉負責整理數據，指導研究過程中出現的技術問題；龔冠聞負責研究的實施與可行性分析、文章的質量控制及審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。