AIDS合并肝細胞癌臨床病理分析

常靜，孫琳，呂莉萍，呂福東，劉暉，王欣欣

（首都醫科大學附屬北京佑安醫院 病理科，北京 100069）

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者是惡性腫瘤發生的高危人群，而惡性腫瘤是HIV感染者的重要死因。聯合抗逆轉錄病毒治療（combination antiretroviral therapy，cART）能改善HIV感染者免疫狀況，延長存活期[1]。但獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者的腫瘤發病率仍高于正常人群[2]。肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是第4位常見惡性腫瘤，是第2位腫瘤致死病因[3]。HIV感染者發生HCC的風險是普通人群的7倍[4]。關于AIDS合并HCC的病例特征文獻報道以西方人群為主[5]，鮮有亞洲人群病例資料，國內僅南方一家單位報道[6]，地域不同其臨床病理特征可能存有差異。首都醫科大學附屬北京佑安醫院自2009年1月至2021年12月共診治AIDS合并HCC 7例，本研究回顧性總結其臨床病理特征，并與本單位HIV陰性的HCC病例做對比分析，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例收集

本研究以7例AIDS合并HCC病例作為分析對象，同時隨機選擇我院同階段（病理號連續）33例HIV陰性HCC病例作為對照，分析其臨床資料、腫瘤標志物、病理形態學及免疫表型特點。艾滋病診斷符合中國艾滋病診療指南（2018版）[7]，HCC診斷參照最新版WHO消化系統腫瘤分類標準[8]，經兩名資深病理醫師重新閱片，明確診斷。

1.2 病理分析

1.2.1 HE染色分析：病理標本經4%中性甲醛溶液固定和石蠟包埋，4 μm連續切片，行HE染色，鏡下觀察組織形態學特點。

1.2.2 免疫組化染色分析：采用EliVision兩步法經pH 9.0的EDTA高壓鍋熱修復。所有病例進行Hepa、GPC-3、GS、Arg、CK7、CK19、P53、Ki-67、CD34、HBsAg、HBcAg等免疫組織化學染色。

1.3 隨訪

病例通過門診記錄、住院病歷和電話問詢，時間以患者影像學發現肝臟占位算起，隨訪截止日期為2021年12月31日。

1.4 統計學分析

采用非參數秩和檢驗Mann-Whitney U或Fisher確切概率檢驗，用于比較年齡、性別、基礎疾病、血清學指標、病理特征及免疫組化表達在AIDS合并HCC患者和HIV陰性HCC患者之間的差異，P＜0.05提示具有統計學差異。統計學軟件為SPSS 23.0。

2 結果

2.1 一般資料

2009年1月至2021年12月，我院診斷AIDS合并HCC 7例，年齡42～64歲，中位年齡51歲。與33例HIV陰性HCC患者對比發現，兩組間在發病年齡、性別以及肝硬化發生率方面差異無統計學意義（P=0.717、1.000、0.691）。7例患者3例共感染HBV，3例共感染HCV，1例合并脂肪性肝病，其中6例共感染病毒性肝炎的患者因自身或當地醫療水平有限等原因均未行抗肝炎病毒治療。對比HIV陰性組，HIV陽性組共感染HCV更多見（P=0.022），具體見表1。

表1 兩組一般資料對比

7 例患者均為基礎疾病在前、HIV抗體陽性在后，及時行cART，發現肝臟占位時血清學腫瘤標志物AFP、CA199兩組間差異無統計學意義（P=0.367、0.563），見表2。

表2 兩組腫瘤標志物、病理特征對比[例（%）]

患者外周血HIV病毒載量水平低或未檢測到，CD4+T淋巴細胞數5例有降低（71%），2例＜200個/μL，2例200～300個/μL，1例466個/μL。7例患者平均隨訪時間31個月（1～60個月），1例行肝移植術后14 d因肺栓塞和心源性休克死亡；5例術后多次復發并行TACE治療，僅1 例至隨訪結束存活；1 例術后未復發、存活。

2.2 病理結果

2.2.1 組織形態學特征：AIDS合并HCC 7例，活檢病理示6例為多個結節，腫瘤細胞彌漫分布，呈現多種排列方式，假腺樣、粗梁狀、巢團狀及實性片狀，瘤巨細胞易見，局部松散、黏附性差，胞漿豐富大部嗜堿性、局灶嗜酸性，細胞核大深染呈圓形、卵圓形或不規則形，大小不一、染色質粗，局部見核仁；局灶中分化癌結節套低分化癌結節。1例合并脂肪性肝病患者腫瘤細胞分化較好、輕度異型，伴大泡性脂肪變。7 例中，6 例腫瘤低分化，Edmondson分級Ⅲ～Ⅳ級，伴大片壞死、彌漫微血管侵犯和多個衛星結節；4例門脈分支肉眼見癌栓，具體見圖1。

圖1 AIDS合并HCC患者的腫瘤組織形態學特點

對照組腫瘤細胞形態多樣，部分病例為低分化、少數伴微血管侵犯，個別伴門脈分支侵犯。兩組相比，AIDS合并HCC患者腫瘤多發更常見（P=0.003）；腫瘤最大徑＞5 cm和微血管侵犯的比例兩組間差異無統計學意義（P=1.000、0.051），但HIV陽性組門脈侵犯更多見（P=0.011），具體見表2。

2.2.2 免疫組織化學染色情況：7例AIDS合并HCC活檢組織免疫組化表達具有一致性。腫瘤分化區域局部表達CK19，與對照組比較差異無統計學意義（P=0.151）；GPC-3 于低分化區域強陽性表達，高分化或中分化區域弱陽性表達，與對照組比較表達更強（P=0.024）；Ki-67 染色示腫瘤細胞增殖指數明顯高于對照組（P=0.016），腫瘤組織高表達P53（P＜0.001），具體見圖2、表3。

圖2 AIDS合并HCC患者的腫瘤免疫組織化學分析

表3 兩組腫瘤免疫組化表達對比

3 討論

AIDS患者最多見的肝臟惡性腫瘤是HCC，我院診斷AIDS合并肝臟惡性腫瘤共11例，其中HCC 7例，肝臟高級別B細胞淋巴瘤3例，肝臟轉移癌1例，發病情況與國內學者報道相似[9]。與廣州醫科大學附屬市八醫院的單中心報道[6]比較，該組病例在患病年齡和性別方面，未表現出更年輕化或男性多見，可能南北地域不同，HIV流行情況存在差異。

本分析中AIDS合并HCC 7例，3例共感染HBV，3例共感染HCV，共感染HBV與國內相關病例報道一致[10]，但共感染HCV占比較大（42.8%），與對照組比較差異明顯（P=0.022），在目前的國內文獻中尚未見相關報道，需要積累數據行多中心系統分析。HIV主要通過免疫缺陷增加了HBV和HCV持續存在的可能性，并與嗜肝病毒協同發揮致癌作用，同時CD4+和CD8+T淋巴細胞反應以及抗原呈遞過程的損傷也會影響HBV和HCV的動力學，導致病毒復制不受限制，加快肝纖維化、肝硬化和HCC的發展，共感染增加了HCC發生風險，具體的協同機制需進一步研究[11]。本分析中，在背景肝肝硬化、腫瘤微血管侵犯和腫瘤最大徑的占比分析中，兩組差異無統計學意義，與文獻[6]報道有所不同，可能在于本研究與上述文獻均屬單中心總結，病例數量有限，結果存在偏差。本分析中，AIDS合并HCC組與對照組在腫瘤多灶和門脈支侵犯發生率方面差異存在統計學意義，推測與腫瘤分化差、臨床癥狀不特異、患者確診較晚有關。

本分析中，6 例患者腫瘤為低分化，免疫組化GPC-3、Ki-67及P53表達與對照組相比差異有統計學意義，說明AIDS合并HCC患者腫瘤的生長速度快，分化程度低，侵襲性更強，可能與患者免疫抑制、機體抗腫瘤反應減弱有關。文獻報道，對比HIV陰性HCC患者，AIDS合并HCC患者死亡風險更高[3]、生存時間縮短[12]。本組病例中，6例共感染HBV或HCV的患者5例復發、1例術后1個月內死亡，僅1例合并輕度脂肪性肝病患者未復發，可能與腫瘤分化程度及基礎肝病嚴重程度相關，因病例數量有限，待進一步積累資料、深度分析。針對AIDS合并HCC這一特殊人群，定期篩查和監測非常必要[12]，研究顯示，HCC高危人群定期超聲聯合AFP檢測是最具成本效益的篩查策略[13]，早發現早治療可有效改善患者預后。