研究發(fā)現(xiàn)自閉癥與腸道菌群有關(guān)蜜蜂可作為藥物平臺開發(fā)

自閉癥為一種由腦部發(fā)育障礙所導(dǎo)致的疾病， 其特征是情緒、言語和非言語的表達困難及社交互動障礙，會對限制性行為與重復(fù)性動作有明顯的興趣。自閉癥的概念在1943年由美國霍普金斯大學(xué)精神病學(xué)專家坎納首次提出， 其病因在醫(yī)學(xué)界一直沒有定論。

除了遺傳和環(huán)境因素，研究表明腸道菌群也可能對自閉癥發(fā)病有所貢獻。2019年， 美國多所高校的研究人員通過將患有自閉癥和對照的兒童供體的腸道菌群移植給無菌小鼠， 發(fā)現(xiàn)自閉癥菌群的定植足以誘導(dǎo)標(biāo)志性的自閉癥行為。該研究成果于2019年5月30日發(fā)表。

近日，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)鄭浩團隊在《自然·通訊》上發(fā)表研究論文，表明蜜蜂特異性乳桿菌可將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚衍生物， 促進學(xué)習(xí)和記憶行為，進一步驗證了腸道菌群在腦功能中的潛在作用。

鄭浩本碩畢業(yè)于清華大學(xué)化工系，日本東京工業(yè)大學(xué)雙碩士學(xué)位。博士就讀于德國馬克斯普朗克陸地微生物所，博士后師從美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校南?！つm院士?，F(xiàn)為中國農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營養(yǎng)工程學(xué)院教授，長期致力于以蜜蜂為模式動物的研究工作。

對于此次發(fā)表在《自然·通訊》上的文章，他表示，目前糞菌移植等新型微生態(tài)治療已進入自閉癥臨床試驗，但其作用機制仍不明確，且存在供體篩選成本高、安全性評價困難和作用效果不穩(wěn)定等問題。本系列研究發(fā)現(xiàn)，蜜蜂與人類自閉癥具有大量同源的致病基因，并且蜜蜂菌群的作用與人類具有相同的靶點，未來可利用蜜蜂作為菌群藥物開發(fā)、糞菌移植效果及安全性評價和靶點精準(zhǔn)篩選的高通量平臺。

蜜蜂——新型社會性模式動物體系

國內(nèi)外以蜜蜂為研究對象的科研團隊并不多，美國德克薩斯大學(xué)院士南?！つm是該領(lǐng)域的先驅(qū)，是全世界微生物共生、進化研究的領(lǐng)軍者。2015年，鄭浩博士在Moran院士團隊下開展博士后研究工作，并接觸到了蜜蜂這種模式動物，奠定了目前的研究方向。

作為新型模式動物，蜜蜂有三點優(yōu)勢：其一，蜜蜂是一種典型的社會性昆蟲，具有多種多樣的社會分工特點，展示出復(fù)雜的認知和社會行為。這些復(fù)雜的行為由一個小而復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，蜜蜂的許多行為如視覺、嗅覺和社會行為等都有相對成熟的方法學(xué)量化。

其二，蜜蜂具有一個非常簡單且組成特異的腸道微生物群落，僅由5種～10種細菌組成。并且這些菌種均為蜜蜂所特有的微生物，在蜜蜂的生長、營養(yǎng)代謝、激素分泌、免疫調(diào)節(jié)和致病微生物抵抗等方面具有重要的作用。

其三，蜜蜂的腸道微生物主要是通過調(diào)節(jié)宿主的內(nèi)循環(huán)代謝，影響蜜蜂大腦的神經(jīng)功能，繼而調(diào)控其行為。

鄭浩說道，蜜蜂的這些特點都與人類極為相似。眾所周知，人類是一種社會性動物，人類的多種精神疾病都與社會性相關(guān)。目前用于探究微生物-腸-腦軸的模式動物大多為非社會性動物，研究具有局限性。而蜜蜂可為我們提供一個新型社會性模式動物體系。

多年研究奠基，確定腸道菌可影響宿主社會行為

2017年，鄭浩身處國外，當(dāng)時其所在的團隊就曾發(fā)現(xiàn)蜜蜂腸道菌群可影響蜜蜂對蔗糖溶液的感受能力，但限于對各個核心菌屬在其中起到的作用并不明確。因此自回國以來，鄭浩團隊就致力探究不同腸道細菌對宿主大腦功能的調(diào)控模式。

2022年3月，鄭浩團隊通過構(gòu)建不同腸道單菌定植的蜜蜂，分析不同腸道菌參與的代謝模塊，發(fā)現(xiàn)Gilliamella菌與碳水化合物和脂質(zhì)代謝相關(guān)，而兩個乳桿菌菌屬主要調(diào)節(jié)氨基酸代謝。通過進一步分析這3個菌株定植的蜜蜂的大腦轉(zhuǎn)錄組，鎖定到神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能的變化，通過檢測神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，驗證了神經(jīng)功能的變化。最終結(jié)果表明，這三種腸道菌屬可影響宿主的認知能力。

此次發(fā)表在《自然·通訊》上的文章是基于腸道菌對宿主認知能力的影響，更深入探究腸道菌如何影響宿主更為復(fù)雜的行為甚至社會性行為。鄭浩團隊利用代謝組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)蜜蜂血淋巴代謝物中色氨酸途徑上的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物受到了腸道菌群的調(diào)節(jié)。與此同時，在腸道菌密集存在的后腸中的色氨酸代謝物也受到了相應(yīng)的調(diào)節(jié)，因此從內(nèi)循環(huán)代謝的角度出發(fā)，鎖定了受到影響核心代謝通路-色氨酸代謝。最終與在Microbiology Spectrum中的發(fā)現(xiàn)一致，蜜蜂腸道乳桿菌可以將色氨酸代謝為吲哚衍生物，激活宿主的芳香烴受體AhR，從而影響宿主的學(xué)習(xí)記憶以及社會行為。

鄭浩表示，之前的研究工作主要側(cè)重于探索腸道細菌自身的代謝途徑，關(guān)注菌群在幫助宿主消化和代謝營養(yǎng)物質(zhì)中的作用。而此次研究則關(guān)注腸道菌群和大腦之間的互相作用， 探究其對宿主行為的影響，并且通過多組學(xué)手段和無菌蜜蜂構(gòu)建技術(shù)等，發(fā)現(xiàn)腸道菌群對大腦功能的具體作用靶點，這些靶點與人類自閉癥等神經(jīng)疾病具有很大相似性。

已將蜜蜂開發(fā)成新藥篩選平臺

多年研究蜜蜂的經(jīng)驗讓鄭浩意識到蜜蜂雖然作為一種昆蟲，與人類等高等動物有一定差距，但其在社會性行為、腸道菌群基礎(chǔ)功能等方面表現(xiàn)出諸多相似性，特別在神經(jīng)疾病等方面存在保守的分子機制，在進化上表現(xiàn)出一致性。與其他模式體系相比，蜜蜂具備飼養(yǎng)成本低、技術(shù)成熟、平臺通量大、速度快、成本可控且可引入腸道菌群與藥物互作等優(yōu)點。

因此他表示，后續(xù)將繼續(xù)以蜜蜂為模式動物，探究腸道菌群的關(guān)鍵功能，找到關(guān)鍵的作用靶點，為探究菌群在人類神經(jīng)疾病中的潛在作用提供支撐。目前團隊已將蜜蜂開發(fā)為一個新藥篩選的新平臺，并成立蘇州蜂華生物。

“我們已開展了對于潰瘍性結(jié)腸炎和糖尿病等疾病的藥物篩選，效果十分明顯，對現(xiàn)有特效藥有較好的重復(fù)性。我們打算建立人類與蜜蜂同源基因的疾病數(shù)據(jù)庫，擴大疾病范圍，特別是針對神經(jīng)疾病，篩選有效的藥物成分，后續(xù)在多種CRO模式平臺進一步驗證。”587650CC-4F86-439D-AF3D-6888A6559DD7