結直腸癌患者圍手術期自主神經功能變化及其與營養狀況的相關性分析

龔冠聞，江志偉，孫辰華，馬朝群，朱永康，潘華峰，程雙，成匯

(南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029)

國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)數據顯示，我國新發癌癥及死亡例數相應約占全球癌癥發病和死亡的23.7%和30.0%[1]。其中結直腸癌為我國最常見的癌種之一，也是全性別死亡例數前5名的高發腫瘤。腸癌患者常常伴有不同程度的營養風險，有營養風險的患者發生不良臨床結局的可能性更大，該類患者從營養治療中受益也更多[2]。因此，對有營養風險的腫瘤患者進行營養干預是腫瘤營養與康復中不容忽視的環節。2019年，由中華醫學會腸外腸內營養學分會、中國醫藥教育協會加速康復外科專業委員會組織，江志偉等牽頭編寫并發布了《加速康復外科圍術期營養支持中國專家共識(2019版)》[3]，以期更好地指導圍手術期患者的營養及康復。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1—12月在江蘇省中醫院普外科行結直腸惡性腫瘤手術的28例患者(其中男11例，女17例)，均采用營養風險篩查(nutrition risk score 2002，NRS 2002)[8]、圍手術期營養篩查工具(perioperative nutrition screen, PONS)[3]對患者進行綜合營養風險評估。將患者分為A組和B組，A組為無營養風險組(NRS 2002評分<3分、PONS篩查陰性)，B組為高營養風險組(NRS 2002評分≥5分、PONS篩查陽性),兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較Tab 1 Comparison of basic indexes between two groups

1.2 納入標準

(1) 年齡 45～70歲;(2) 病理組織學證實為結直腸惡性腫瘤，可限期行根治性手術者；(3) 預計生存≥6 個月；(4) 無嚴重心臟病及糖尿病病史，無明確的營養吸收障礙和血栓形成；(5) 肝、腎功能正常；(6) 無明確的活動性感染。

1.3 排除標準

(1) 年齡<45歲或>70歲者；(2) 有遠處轉移者；(3) 不能接受腸內營養(包括腸梗阻、短腸綜合征或高排泄量的瘺等)者；(4) 患有半乳糖血癥或對牛乳或大豆蛋白過敏者；(5) 妊娠期或哺乳期婦女；(6) 口服其他會明確引起體質量變化的藥物者。

1.4 藥物及材料

1.4.1 腸內營養(enteral nutrition, EN) 術前能量飲料采用術能(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字Q/RF001S)，規格為204.37 kcal·(355 ml)-1(1 cal=4.186 8 J)。含蛋白質0 g，碳水化合物14.2 g，脂肪0 g。術后服用康全甘(紐迪希亞，國藥準字H20030011)，規格為500 kcal·(500 ml)-1，含蛋白質25 g，碳水化合物63 g，脂肪16.7 g；出院后采用安素(Abbott Laboratory B.V. 進口藥物注冊證號H20130320)，規格為430.02 kcal·(400 g)-1，含蛋白質63.6 g，碳水化合物60.7 g，脂肪15.9 g。

1.4.2 穿戴式動態心電記錄儀 采用索思醫療科技有限公司提供的穿戴式動態心電記錄儀，由穿戴式心電傳感器、記錄儀主機和穿戴式動態心電記錄儀軟件組成，進行24 h人體實時心電監測及HRV監測。所有監測數據，可通過穿戴式動態心電記錄儀軟件V1.0.1.0進行分析。

1.4.3 機體組成 采用多頻生物電阻抗(SMFBIA)分析儀InBody3.0(BiospaceCo, 韓國) 進行人體組成分析，該儀器通過手、腳上的8個接觸式電極及4個不同頻率(5、50、250、500 kHz) 測定受檢者人體組成的變化, 并采用多元回歸分析自動分析受檢者的各項人體組成成分。

1.5 營養支持方案

參考文獻[3、9],圍手術期營養支持方案：術前口服腸內營養，康全甘1 000 ml配合營養餐5 d；術前10 h 口服術能710 ml(2瓶)，術前2 h口服術能355 ml(1瓶)。術后第1天開始口服康全甘250 ml(250 kcal) 配合清流質飲食，第2、3天開始口服康全甘500 ml(500 kcal)配合營養餐，第4、5天開始口服康全甘1 000 ml(1 000 kcal)配合營養餐；出院后口服腸內營養粉(安素)。

1.6 觀察指標

1.6.1 生化指標 術前1 d及術后第3天采集患者靜脈血，檢測血清總蛋白(total protein, TP)、白蛋白(albumin, ALB)、前白蛋白(prealbumin, PA)和轉鐵蛋白(transferrin, TFN)。

1.6.2 機體組成評定 術前1 d、術后第3天采用人體成分分析儀進行人體組成分析，收集患者體質量、體質量指數(body mass index, BMI)、身體總水分、脂肪群、體脂比、肌肉群及瘦組織群數據。

1.6.3 HRV指標 入院至出院予無線監測HRV，截取術前1 d、手術當日及術后第3天的24 h HRV數據。

(2) 頻域指標:①低頻功率(LF),頻段 0.04～0.15 Hz；②高頻功率(HF),頻段0.15～0.40 Hz；③低頻與高頻之比(LF/HF)。

1.7 統計學處理

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示。HRV指標組內與組間比較采用重復測量方差分析。HRV指標與生化指標及機體組成指標的相關性分析，如果兩個相關變量都符合正態分布的，采用Pearson相關分析；如果不滿足正態分布，則采用Spearman相關分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組HRV重復測量方差分析

不同時間點的PNN50差異具有統計學意義(P=0.028)，時間和組別的交互作用具有統計學意義(P=0.020)，不同組別間的PNN50差異不具有統計學意義(P=0.220)。

LF、HF在時間、組別及時間和組別的交互作用上差異均無統計學意義(P>0.05)。

不同時間的LF/HF差異具有統計學意義(P=0.011)，在組別、時間和組別的交互作用上差異均無統計學意義(P>0.05)。

A、B兩組術前的HRV數據比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組術日PNN50、HF差異有統計學意義(P<0.05)，LF、LF/HF差異無統計學意義(P>0.05)；術后B組PNN50、HF較A組明顯升高(P<0.05)，但兩組LF、LF/HF差異均無統計學意義(P>0.05)。

術日與術前比較，兩組PNN50、LF、HF均明顯上升(P<0.05)，LF/HF明顯下降(P<0.05)；術后與術前比較，A組PNN50、LF、HF、LF/HF差異均無統計學意義(P>0.05)，而B組除LF/HF差異無統計學意義(P>0.05)外PNN50、LF、HF明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 PNN50、LF、HF、LF/HF數據重復測量方差分析Tab 2 Repeated measurement ANOVA of PNN50,LF,HF and LF/HF data

2.2 相關性分析

2.2.1 HRV與機體組成指標的相關性分析 對兩組HRV與機體組成各指標行相關性分析的結果顯示，PNN50與體質量、脂肪群呈負相關(r<0,P<0.05)，HF與體質量、BMI、脂肪群也呈負相關(r<0,P<0.05)，LF/HF與體質量、身體總水分、肌肉群呈正相關(r>0,P<0.05)。見表3。

表3 HRV指標與機體組成各指標間的關系Tab 3 Relationship between HRV index and body composition index

2.2.2 HRV與生化指標相關性分析 對兩組HRV與血清營養指標行相關性分析的結果顯示，PNN50與白蛋白、轉鐵蛋白呈負相關(r<0,P<0.05)，HF與轉鐵蛋白呈負相關(r=0.040,P<0.05)，LF/HF與總蛋白呈正相關(r=0.396,P<0.05)。見表4。

表4 HRV指標與血清營養指標間的關系Tab 4 Relationship between HRV index and serum nutritional index

3 討 論

自主神經系統分為交感和副交感神經，其中交感神經主要承擔機體的應激功能，而副交感神經(主要是迷走神經)承擔機體的消化吸收和積聚能量功能，兩者的功能相互平衡又協調統一，以維持機體功能處于最適宜的水平。長期以來臨床醫生對于應激所致的交感神經功能興奮較為關注，而對于副交感神經系統，特別是迷走神經功能在全身生命活動中的調控和維穩作用卻相對比較忽視。迷走神經對于循環、呼吸、消化等系統的功能及內環境穩定具有重要的調控作用，在營養調控中也發揮著重要作用。大部分的迷走神經纖維來自迷走神經傳入神經元(vagal afferent neurons，VANs)，負責將內臟感覺信息傳入大腦，而剩余的迷走神經傳出纖維則通過傳遞大腦運動信息來控制外周器官功能[12]。VANs胞體位于結狀神經節，其神經支配起始于胃腸道全層，終止于后腦孤束核[13]。迷走神經通過支配胃腸道而在外周和大腦之間傳遞營養信息，從而在能量代謝調控中發揮重要作用[13]。其中，根據不同的營養狀態，傳入迷走神經元表達兩種不同的神經化學表型，分別發揮抑制或者刺激攝食的功能[14]。正是這種雙向調節的作用使得VANs可以根據進食狀態改變其對化學和機械信號的敏感性，并向大腦提供關于營養有效性的信息[15]，從而調整患者的營養狀況。

本研究結果顯示，兩組術日PNN50、LF、HF均比術前明顯上升，LF/HF明顯下降，說明手術及麻醉的巨大應激導致交感張力明顯增高，為拮抗交感功能，迷走神經張力也相應增高。兩組術前HRV數據無明顯差異，而兩組術日及術后第3天的PNN50、HF有差異，說明營養不良使迷走神經功能更易受損，功能減弱，對交感神經的拮抗效應隨之下降，交感神經功能增強，機體對應激的反應更明顯。A組術后第3天與術前HRV數據比較，PNN50、LF、HF、LF/HF無差異，而B組術后第3天與術前比較，PNN50、LF、HF升高。說明通過ERAS策略，無營養風險組術后第3天自主神經功能已基本恢復正常，而高營養風險組自主神經功能，特別是迷走神經功能仍未恢復正常，張力比之術前和無營養風險組偏高。相關性分析顯示，PNN50、HF與體質量、脂肪群存在相關性，LF/HF與體質量、身體總水分存在相關性，PNN50與白蛋白、轉鐵蛋白存在相關性，HF與轉鐵蛋白存在相關性，LF/HF與總蛋白存在相關性。提示自主神經功能，特別是迷走神經功能，與圍術期營養狀況存在相關性，特別是體質量、脂質代謝和蛋白質代謝。

綜上，臨床可通過無創指標HRV來評估自主神經功能，特別是迷走神經功能，與患者營養狀況以及康復程度存在相關性。術前良好的營養狀況可以保護患者的迷走神經功能，幫助患者早期恢復。而高營養風險的結直腸腫瘤患者，術前短時間的腸內營養并不能完全促使患者的術后恢復，提示對于這樣的患者術前可能應給予更長時間的營養支持。反之，通過調控迷走神經功能，是否能改善營養狀況，促進患者恢復呢？有研究顯示，迷走神經張力升高，會向大腦提供負反饋信息，可能存在抑制食欲的作用[23]，反之亦然。而ERAS的圍術期策略，如早期進食和腸內營養、加強多模式鎮痛、強調微創手術、減少導管刺激、不徹夜禁食、不常規腸道準備等，都能減輕圍手術期應激，從而保護迷走神經功能，這也解釋了ERAS策略能在術后早期改善患者營養、促進患者恢復的原因。通過HRV監測，使得自主神經功能可視化，這種無創的監測方法可更多地運用于腫瘤患者中，有助于監測腫瘤患者的營養及生存質量。本研究為單中心研究，樣本量偏小，尚待更多的臨床循證醫學加以證實，后期需要多中心、大樣本的研究進一步探究自主神經功能與腫瘤患者圍手術期營養及康復的相關性。