托伐普坦聯合桂哌齊特對急性心力衰竭患者血清可溶性生長刺激表達因子2等的影響

王廣弟，郭照軍，黃茂芹，廖 煌

1.海南醫學院第二附屬醫院心內二區，海口 570311；2.海南醫學院第二附屬醫院心血管內科，海口 570311

心血管疾病最終均會發展為心力衰竭，心臟負荷過大、感染、情緒激動及心律失常等因素均有可能會導致心力衰竭的發生［1］。托伐普坦為新型的利尿劑，能夠起到保鈉利尿等作用，治療急性心力衰竭具有良好的臨床療效［2］。桂哌齊特具有改善冠脈循環、增加血流量及減少血小板聚集等作用，臨床上用于治療心血管疾病具有較好的療效［3］。有研究發現［4］，血清可溶性生長刺激表達因子2（sST2）水平變化是反映心肌纖維化及心室重構的敏感性指標。同樣有研究發現［5］，心肌損傷、心室重構與血清心型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）水平在心力衰竭的發生發展中具有重要地位。本研究采用桂哌齊特聯合托伐普坦治療急性心力衰竭患者，觀察其對患者血清sST2 及HFABP水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在海南醫學院第二附屬醫院（以下簡稱我院）治療的急性心力衰竭患者132例，隨機分為觀察組和對照組，每組66 例。觀察組：男性38 例，女性28例；年齡為62～80歲，平均（69.01±10.25）歲；美國紐約心臟病協會（NYHA）［6］Ⅲ級30 例，Ⅳ級36例。對照組：男性35例，女性31例；年齡為61～78歲，平均（69.12±10.19）歲；NYHA Ⅲ級31 例，Ⅳ級35例。納入標準：①均診斷為急性心力衰竭［7］；②患者年齡均介于60～80 歲；③均簽署知情同意書。排除標準：①合并有嚴重肝腎等重要臟器功能不全的患者；②處于孕期或哺乳期婦女；③合并有急性心肌梗死、急性冠脈綜合征或慢性心力衰竭的患者；④合并肺栓塞的患者；⑤合并有惡性腫瘤者；⑥中途退出研究的患者。本研究取得醫院倫理委員會許可。

1.2 治療方法

所有患者均給予利尿、強心、擴管、吸氧、限鹽限水等常規治療。對照組患者給予桂哌齊特（國藥準字H20061204，北京四環制藥有限公司，規格：10 m L∶320 mg）40 m L，加入500 m L 生理鹽水中，滴速為100 m L·h－1，每日1次。觀察組在對照組治療的基礎上給予托伐普坦片（國藥準字H20110115，浙江大冢制藥有限公司，規格：15 mg×5 s），口服，每日1次，每次1片。2組患者均治療2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效 治療2 周后對2 組患者進行療效評價。顯效：患者胸悶、心悸等癥狀基本消失，NYHA分級較治療前改善2級以上。有效：患者胸悶和心悸等癥狀部分改善，NYHA 分級較治療前改善1級以上。無效：患者胸悶、心悸等癥狀無變化甚至加重，NYHA 分級較治療前無改善甚至惡化。有效率＝（顯效例數＋有效例數）÷總例數×100%。

1.3.2 心功能 采用EPIQ7C彩色多普勒超聲儀（飛利浦公司EPI17C）檢測2組患者治療前后的左心室舒張末期內徑（LVEDD）及左心室射血分數（LVEF）。

1.3.3 心衰指標 分別于治療前后抽取2組患者外周空腹血5 m L，以3 000 r·min－1離心5 min，取上清液，置于－20℃恒溫箱內。采用菊粉清除率法測量2組患者腎小球濾過率；采用血清N 末端-B 型腦鈉肽前體（NT-proBNP）試劑盒檢測NT-proBNP；采用肌酸激酶同工酶（CK-MB）試劑盒檢測CK-MB 水平；采用心肌肌鈣蛋白（c TnI）試劑盒檢測c TnI水平。

1.3.4 sST2及H-FABP水平 分別于治療前后抽取2組患者外周空腹血5 m L，以3 000 min－1離心5 min，取上清液，置于－20℃恒溫箱內。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測sST2和H-FABP水平。

1.3.5 不良反應發生率 治療期間記錄2組患者發生乏力、便秘、腹瀉、腹痛、頭暈和頭痛等藥物不良反應情況。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS20.0進行數據分析，計量資料以t檢驗計算，以（±s）表示，計數資料以χ2檢驗計算，以率表示。等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者療效比較（n＝66）Tab.1 Comparison of curative effect between the 2 groups（n＝66）

2.2 心功能及腎功能指標

治療前，2 組患者尿量、腎小球濾過率、LVEDD和LVEF比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患者尿量、腎小球濾過率、LVEDD 和LVEF均升高（P＜0.05），觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者心功能及腎功能指標比較（±s，n＝66）Tab.2 Comparison of cardiac function and renal function between the 2 groups（±s，n＝66）

表2 2組患者心功能及腎功能指標比較（±s，n＝66）Tab.2 Comparison of cardiac function and renal function between the 2 groups（±s，n＝66）

項目 尿量／（m L·d－1） 腎小球濾過率／（m L·min－1） LVEDD／mm LVEF／%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 1 039.02±157.21 2 151.03±275.05 54.12±6.76 79.06±8.86 44.68±5.19 59.54±6.69 45.51±2.13 56.82±2.51對照組 1 038.85±157.36 1 575.62±208.69 53.95±6.69 64.82±7.29 44.71±5.16 54.06±5.71 45.63±2.12 51.03±2.39 t 0.006 13.540 0.145 10.083 0.033 5.062 0.324 13.572 P 0.995 0.000 0.885 0.000 0.973 0.000 0.746 0.000

2.3 心衰指標

治療前，2組患者c TnI、CK-MB 和NT-proBNP比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者c TnI、CK-MB和NT-proBNP均下降（P＜0.05），觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者心衰指標比較（±s，n＝66）Tab.3 Comparison of heart failure indexes between the 2 groups（±s，n＝66）

表3 2組患者心衰指標比較（±s，n＝66）Tab.3 Comparison of heart failure indexes between the 2 groups（±s，n＝66）

項目 c TnI／（ng·m L－1） CK-MB／（ng·m L－1） NT-proBNP／（pg·m L－1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 8.75±1.13 2.25±0.36 41.76±10.31 10.51±2.71 683.24±114.03 427.58±86.01對照組 8.72±1.11 4.35±0.68 41.74±10.36 23.05±5.41 683.19±113.96 538.06±102.05 t 0.154 22.173 0.011 16.837 0.003 6.725 P 0.878 0.000 0.991 0.000 0.998 0.000

2.4 sST2及H-FABP水平

治療前，2組患者sST2及H-FABP 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者sST2及H-FABP水平均下降（P＜0.05），觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者sST2及H-FABP水平比較（±s）Tab.4 Comparison of sST2 and H-FABP levels between the 2 groups（±s）

表4 2組患者sST2及H-FABP水平比較（±s）Tab.4 Comparison of sST2 and H-FABP levels between the 2 groups（±s）

項目 例數 H-FABP／（μg·m L－1） sST2／（pg·m L－1）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 66 7.29±1.84 4.31±1.36 5 982.65±926.57 4 185.21±985.65對照組 66 7.32±2.01 5.47±1.39 5 986.51±925.69 5 084.16±1 021.92 t 0.089 4.846 0.024 5.144 P 0.929 0.000 0.981 0.000

2.5 不良反應發生率

2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2組患者不良反應發生率比較Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

心力衰竭是臨床上心血管疾病患者的最終結果，多是由于心臟結構或心臟泵血功能異常導致的一類疾病，死亡率較高，嚴重威脅患者的生命安全［8-9］。托伐普坦可以抵抗升壓素加速尿液中水的排泄量，減少尿液滲透壓［10］。托伐普坦可以激活腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）系統，且不影響去甲腎上腺素、心房鈉肽及精氨酸加壓素（AVP）等水平，且托伐普坦治療心力衰竭患者鈉水潴留具有一定的療效［11］。桂哌齊特是新一代哌嗪類藥物，可保護內源性心肌細胞，抑制機體重吸收腺苷，降低腺苷分解，遏制腺苷脫氨酶的活性，增加細胞內的腺苷水平［12］。桂哌齊特具有阻止鈣離子的作用，抑制鈣超載，降低再灌注后造成的損傷，對外周及心臟血管具有較好的擴張解痙作用［13］。桂哌齊特可通過改善組織供氧進而增加心輸出量、增加心肌收縮力，降低心臟舒張期壓力及外周阻力壓力，進而改善心肌氧耗量［14］。

腎功能可通過尿量和腎小球濾過率來表示。有研究發現［15］，腎小球濾過率與心力衰竭嚴重程度及患者預后密切相關，是評估心功能的有效指標。本研究治療后，觀察組患者尿量、腎小球濾過率、LVEDD及LVEF改善情況均優于對照組，表明托伐普坦聯合桂哌齊特治療急性心力衰竭可有效改善腎功能、心功能。在正常情況下人體內c TnI僅有極少量，當機體發生急性心力衰竭時會出現c TnI的極速升高；NT-proBNP具有利尿、擴管作用，由心室細胞分泌。c TnI、CK-MB 及NT-proBNP 是急 性 心 力 衰 竭 或 心肌損傷的輔助診斷指標。本研究中，經過治療，觀察組c TnI、CK-MB及NT-proBNP水平均低于對照組，表明托伐普坦聯合桂哌齊特治療急性心力衰竭可有效改善患者的心肌損傷。

生長刺激表達因子2（ST2）主要包含跨模型ST2和sST2，為參與心力衰竭中心室重構的因子。研究發現［16-17］，sST2競爭性地與特異性配體白細胞介素-33（IL-33）相結合，導致炎癥因子釋放和分泌及免疫功能調節失調，致使心室重構失衡，抑制心臟功能。當機體突發急性心力衰竭時，會增加無氧代謝，無氧代謝的增加會促使機體增加脂肪酸的消耗。當發生心肌損傷時，H-FABP 可由損傷心肌細胞進入體循環［18］。有研究發現［19-20］，當發生心力衰竭時，會出現心肌血流灌注減少，升高H-FABP水平。本研究中，經過治療后，觀察組sST2及H-FABP水平均低于對照組，表明托伐普坦聯合桂哌齊特可有效減少患者心肌損傷。

綜上所述，托伐普坦聯合桂哌齊特治療急性心力衰竭具有良好的療效，可改善患者的心功能、腎功能，且安全性高。