二甲雙胍聯合達格列凈治療2型糖尿病的療效及對微炎癥狀態的影響

奚 宇，胡紅琳，胡琛亮

1.黃山市人民醫院內分泌科，黃山 245000；2.安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科，合肥 230000

預防糖尿病（DM）相關并發癥、延緩并發癥的進 展并降低致殘率、死亡率，改善患者的生存質量是2型糖尿病（T2DM）的主要防治目標，其中，控制血糖水平達標、抑制胰島素抵抗并提高胰島素分泌水平是其主要治療手段［1］。二甲雙胍是當前治療T2DM 的首選口服降糖藥物，但部分患者對其敏感性較低，聯合應用口服降糖藥物強化血糖控制對降低DM 相關并發癥發生風險意義重大［2］。持續高血糖狀態下，慢性微炎癥狀態是導致DM 相關靶器官損傷的關鍵病理環節，故抗炎也被認為是早期防治DM 相關并發癥的重要靶點［3］。達格列凈是一種鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，在伴有心血管高危因素或心血管疾病的T2DM 患者中不僅具有良好的降糖作用，且可能具有腎臟保護作用［4］。本研究就達格列凈聯合二甲雙胍等常規降糖治療對T2DM 患者糖脂代謝、胰島β細胞功能及微炎癥指標等的影響進行分析，旨在為T2DM 的治療及達格列凈的推廣應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在黃山市人民醫院接受藥物治療的T2DM患者為研究對象，經醫院倫理委員會審核且批準通過。將符合入選標準的80例患者按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組40例。觀察組：男27例，女13例，年齡為45～75歲，平均（57.32±6.36）歲；體質量指數（BMI）為19.5～27.2 kg·m－2，平均（25.03±1.96）kg·m－2；17例新為診斷，23例為復治。對照組：男25例，女15例，年齡為44～75歲，平均（56.82±6.14）歲；BMI為20.1～26.5 kg·m－2，平均（25.12±2.03）kg·m－2；21例為新診斷，19例為復治。2組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①符合T2DM 的診斷標準［1］；②初診糖化血紅蛋白（Hb Alc）≥9%或經生活方式干預后口服二甲雙胍（0.5 g，每日2～3次）至少4周血糖控制欠佳者；③BMI為18.5～32 kg·m－2；④臨床資料完整；⑤自愿參與且能夠堅持每周監測和記錄血糖至少1 d，簽署書面知情同意書。排除標準：①1型DM 以及繼發性DM；②合并DM 急性并發癥，包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、急性胰腺炎、急性心肌梗死及腦血管意外等；③入組前3個月內接受除二甲雙胍外其他降糖治療或對血糖有影響的藥物；④合并甲狀腺功能亢進等其他內分泌性疾病；⑤合并嚴重感染或感染性疾病、惡性腫瘤者；⑥處于妊娠期或哺乳期婦女。剔除或退出標準：①依從性差，未嚴格遵醫囑用藥或加用本研究禁止藥物者；②因變態反應、嚴重藥物不良反應、嚴重并發癥或其他原因導致不宜繼續臨床試驗者；③中途失訪或主動要求退出者。

1.3 治療方法

2組患者均給予常規DM 生活方式干預（控制飲食、規律運動）及DM 教育等，對照組口服鹽酸二甲雙胍片（上海信宜天平藥業有限公司，規格：0.25 g），初始劑量為0.5 g，每日2次，早晚隨餐服用，需進一步控制血糖者根據療效逐漸增加劑量，每周增加0.5 g，最多不超過2.0 g·d－1，分2～3次服用。觀察組在口服二甲雙胍的基礎上，應用達格列凈（阿斯利康制藥有限公司，規格：10 mg），早晨口服，初始劑量為10 mg，每日1次，連續服用12周。治療期間，患者每日自行于晨起空腹、早餐后2 h及睡前監測并記錄指尖血糖值，每周電話隨訪1次，每4周門診復查1 次，血糖控制目標為空腹血糖（FBG）為4.4～7.0 mmol·L－1，餐 后2 h 血 糖（2 h PG）＜10 mmol·L－1，Hb Alc＜7.0%，具有明顯微血管或大血管并發癥者放寬至Hb Alc＜8.0%。每2 周調整1次用藥劑量，如調整至最大劑量仍不達標，則建議患者退出研究，改行其他降糖方案治療。

1.4 觀察指標

（1）糖代謝指標：治療前后，用生化分析儀檢測FBG、2 h PG，用全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測Hb Alc。（2）胰島素相關指標：治療前后，用全自動化學發光免疫分析儀檢測空腹胰島素（FINS），用穩態模型計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR＝FBG×FINS÷22.5。（3）脂代謝指標：用全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。（4）用血壓儀測量舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP），計算BMI。（5）炎癥指標：用免疫比濁法檢測血清C 反應蛋白（CRP），用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）和胱抑素C（CysC）水平，用全自動生化分析儀檢測24 h尿微量白蛋白與尿肌酐，計算尿微量白蛋白／尿肌酐比值（ACR）。（6）記錄治療期間低血糖發生情況（血糖≤3.9 mmol·L－1）及治療相關不良反應，如尿路感染、胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹脹及腹瀉等）、肝腎功能損傷等。

1.5 統計學方法

數據采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析處理。計量資料采用±s表示，符合正態分布則比較經t檢驗，否則經Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗，等級變量采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組糖代謝指標比較

對照組3例退出研究，其余患者均完成研究。觀察組FBG 達標時間平均為（4.92±1.15）d，對照組為（6.33±1.54）d，觀察組較對照組明顯縮短（t＝4.574，P＜0.01）。治療12周后，觀察組Hb A1c達標（＜7%）的患者有14例（35.00%），高于對照組的6例（16.22%），組間比較差異具有統計學意義（χ2＝8.297，P＝0.004）。治 療 前，2 組FBG、2 h PG、Hb A1c和HOMA-IR 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組以上指標均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組血糖指標比較（±s）Tab.1 Comparison of blood glucose indicators between the 2 groups（±s）

表1 2組血糖指標比較（±s）Tab.1 Comparison of blood glucose indicators between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

時間 項目 例數 FBG／（mmol·L－1） 2 h PG／（mmol·L－1） Hb A1c／%HOMA-IR治療前 觀察組 40 12.05±1.42 18.45±2.34 10.65±1.73 4.11±1.30對照組 37 12.23±1.35 18.63±2.12 11.42±1.95 4.19±1.35 t 0.569 0.353 1.860 0.265 P 0.571 0.725 0.067 0.792治療后 觀察組 40 7.32±1.04* 9.75±1.64* 7.37±0.85* 2.09±0.53*對照組 37 7.96±1.13* 11.12±1.79* 8.31±1.02* 2.68±0.69*t 2.588 3.505 4.405 4.226 P 0.012 0.001 ＜0.001 0.001

2.2 2組BMI及血壓比較

觀察組31例（77.50%）體質量下降，9例體質量未改變者均為基線BMI＜24 kg·m－2者；對照組僅12例（32.43%）體質量下降，組間比較差異有統計學意義（χ2＝39.230，P＜0.01）。2組治療前BMI、SBP和DBP 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組以上指標均有不同程度的降低，且觀察組的BMI和SBP低于對照組（P＜0.05），但組間DBP 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組BMI及血壓比較（±s）Tab.2 Comparison of BMI and blood pressure between the 2 groups（±s）

表2 2組BMI及血壓比較（±s）Tab.2 Comparison of BMI and blood pressure between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

項目 例數 BMI／（kg·m－2）治療前 治療后SBP／mm Hg治療前 治療后DBP／mm Hg治療前 治療后觀察組 40 25.03±1.96 23.71±1.56* 132.59±17.63 116.01±11.43* 83.01±7.89 76.61±6.03*對照組 37 25.12±2.03 25.01±1.99 130.45±15.69 122.53±14.49* 82.47±7.65 78.02±6.17*t 0.198 3.203 0.561 2.201 0.304 1.014 P 0.844 0.002 0.576 0.031 0.762 0.314

2.3 2組血脂指標比較

治療前，2 組血脂指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組TC、TG 和LDL-C 均降低，HDL-C 均升高，觀察組的TG 低于對照組（P＜0.05），其余指標組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組血脂指標比較（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid indexes between the 2 groups（±s）

表3 2組血脂指標比較（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid indexes between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

時間 項目 例數 TC／（mmol·L－1） TG／（mmol·L－1） LDL-C／（mmol·L－1） HDL-C／（mmol·L－1）治療前 觀察組40 4.54±1.34 2.16±0.95 2.91±0.79 1.12±0.31對照組 37 4.82±1.35 1.90±0.91 3.09±0.71 1.16±0.33 t 0.913 1.224 1.048 0.548 P 0.364 0.225 0.298 0.585治療后 觀察組 40 4.05±0.87* 1.55±0.51* 2.35±0.52* 1.29±0.37*對照組 37 4.28±0.92* 1.83±0.54 2.59±0.59* 1.19±0.35 t 1.204 2.340 1.897 1.271 P 0.232 0.022 0.062 0.207

2.4 2組血清炎癥指標比較

治療前，2組血清CRP和Hcy比較，差異無統計學意義（P＜0.05）；治療后，2組CRP和Hcy均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組血清炎癥指標比較（±s）Tab.4 Comparison of serum inflammation indexes between the 2 groups（±s）

表4 2組血清炎癥指標比較（±s）Tab.4 Comparison of serum inflammation indexes between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

項目 例數 CRP／（mg·L－1）治療前 治療后Hcy／（μmol·L－1）治療前 治療后觀察組 40 2.83±0.77 1.50±0.35* 11.57±2.14 9.36±1.02*對照組 37 2.69±0.71 2.01±0.44* 12.47±2.25 11.12±1.89*t 0.827 5.650 1.799 5.138 P 0.411 ＜0.001 0.076 ＜0.001

2.5 2組血清CysC和ACR 比較

治療前，2組血清CysC 和ACR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組CysC 和ACR 均較治療前下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組血清CysC和ACR 比較（±s）Tab.5 Comparison of serum CysC and ACR between the 2 groups（±s）

表5 2組血清CysC和ACR 比較（±s）Tab.5 Comparison of serum CysC and ACR between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

項目 例數 CysC／（mg·L－1）治療前 治療后ACR／（mg·g－1）治療前 治療后觀察組 40 0.94±0.21 0.80±0.11* 23.87±3.14 19.80±2.75*對照組 37 0.92±0.19 0.86±0.13 22.96±2.85 21.33±2.77*t 1.050 2.192 1.328 2.272 P 0.297 0.031 0.188 0.026

2.6 2組不良反應比較

治療期間，2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 2組不良反應比較Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

二甲雙胍是當前治療DM 的一線藥物，具有良好的降糖作用，并可調節脂代謝異常，但不足以抑制胰島β細胞功能損害的進程，且部分患者即便增加用藥劑量也難以恢復葡萄糖的穩態，難以進一步提高血糖控制效果［5］。本研究中，對照組血糖控制欠佳的T2DM 患者增加二甲雙胍用藥劑量后，血糖仍控制欠佳。因此，尋找新的降糖作用靶點及治療藥物或方案非常重要。

達格列凈的降糖作用不直接依賴于胰腺內分泌功能，主要通過抑制腎小管細胞上的鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2），抑制葡萄糖的重吸收并促進尿糖的排出，從理論角度而言，對于普遍具有胰島功能減退或喪失患者而言更有利于血糖控制［6］。同時，達格列凈的半衰期較長，且具有較穩定的藥代動力學特征，或更有利于糾正T2DM 患者的糖代謝紊亂［7］。本研究結果顯示，對血糖控制欠佳的T2DM 患者采用達格列凈聯合二甲雙胍治療，FBG 約下降4.73 mmol·L－1，Hb A1c下降3.28%，觀察組的下降幅度優于對照組，提示二甲雙胍聯合達格列凈對血糖控制欠佳的T2DM 患者更有利于降低血糖及Hb A1c，改善血糖控制效果。LEE J Y 等［8］研究表明，對于血糖控制欠佳的T2DM 患者加用SGLT2抑制劑可能獲益更佳，尤其是對Hb A1c基線值較高的患者更可能受益，這與本研究結論基本相符。2組患者治療后HOMA-IR 均降低，且觀察組的下降幅度明顯優于對照組（P＜0.05），可能是由于2種藥物的作用靶點及機制不同，聯合應用可更好地發揮降糖效果，且達格列凈具有潛在的胰島β細胞功能保護作用，故可減輕胰島素抵抗［9］。本研究結果顯示，2 組患者FINS水平比較差異無統計學意義，提示達格列凈的應用不會刺激FINS 的分泌。2 組患者治療后SBP、DBP、BMI均有不同程度的下降，且觀察組的SBP和BMI下降幅度較對照組更明顯（P＜0.05），證實達格列凈具有降血壓、降低BMI等作用，這與許宣波等［10］的研究結果相符。考慮為達格列凈不經胰腺降糖，通過促進排糖而發揮降糖作用的方式可增加機體能量丟失，緩解機體能量過剩所致代謝壓力，故更有利于改善糖脂代謝并減輕體質量［11］。動物研究顯示，達格列凈具有促進脂肪酸氧化及脂質分解等作用，在降低體質量的同時可調節機體脂質代謝［12］。本研究結果顯示，觀察組治療后TG 低于對照組（P＜0.05），但其余血脂代謝指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），考慮與觀察時間短有關。

炎癥因子是發生胰島素抵抗的啟動因素，同時也是導致胰島β細胞結構及功能損傷的重要因素，且與DM 相關靶器官損傷等關系密切［13］。本研究中，2組患者治療后血清Hcy、CRP水平均下降，且觀察組的下降幅度較對照組更顯著（P＜0.05）。提示達格列凈的應用能更好地改善T2DM 患者的機體微炎癥狀態，對減輕胰島素抵抗、保護胰島細胞功能具有積極意義。動物實驗［14］及臨床研究［15］也證實了該結論。安全性評價顯示，2組治療后血清CysC及ACR 均下降，考慮與血糖控制而保護腎功能有關，但觀察組的下降幅度更大，提示在常規二甲雙胍治療的基礎上加用達格列凈不僅不會導致腎損傷，相反可能因提高降糖效果而發揮更好的腎功能保護作用。FERNáNDEZ-RUIZ I等［16］研究顯示，SGLT2 抑制劑具有降血壓及減少尿蛋白排泄等作用，具有一定的腎功能保護作用。BLOOMGARDEN Z［17］研究表明，SGLT2抑制劑與降低尿蛋白排泄關系密切。本研究未能獲得有力證據表明使用達格列凈能夠減少或延緩DM 相關腎損傷的發生，但可以證實應用達格列凈能更好地降低血壓及微炎癥狀態，降低CysC及ACR，這對腎損傷的防治或有積極意義。同時，觀察組在肝腎功能損害、低血糖事件等方面的發生率并未較對照組單藥治療升高，患者的用藥耐受性較好。因此，在無明顯禁忌證的情況下聯用達格列凈強化降糖可提高患者的獲益，且較其他進口藥物更具有成本效用優勢。

綜上所述，T2DM 患者采用二甲雙胍聯合達格列凈治療可進一步改善血糖控制效果，減輕機體微炎癥狀態，改善胰島素抵抗并保護胰島細胞功能，且安全性較好，在嚴格掌握適應證的情況下可作為強化降糖治療的理想方案。