二尖瓣脫垂攜BMPR2基因突變的雙胞胎病例報道

鄭茜斤 黃煥雷

二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse ，MVP)是一種常見的瓣膜病，全世界約有1.7億人[1]，影響了2%～3%的普通人群[2]，是原發性二尖瓣返流(mitral regurgitation，MR)的最重要原因[3]。MVP分為非綜合征型MVP(原發性MVP)和綜合征型MVP(繼發性MVP)。綜合征型包括馬凡綜合征等結締組織疾病，非綜合征型包括巴洛氏病(Barlow’s disease,BD)和纖維蛋白缺失病(fibroelastic deficiency，FED)，非綜合征型常與退行性變有關。原發性MVP存在常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳模式，目前已經發現MVP有2個致病基因(DCHS1和FLNA)，6個致病突變(p.R2513H，p.R2330C，p.P637Q，p.G288R，p.V711D，或者讀框內1 944個堿基對缺失)。

臨床資料

本2例二尖瓣脫垂病例均為年輕病人，為雙胞胎，為雙卵雙生，否認先天性心臟病史，基因檢測均發現BMPR2基因突變。均采用經胸腔鏡二尖瓣成形術+腱索修補術，手術效果好。

1.病例1 雙胞胎哥哥:年齡20歲。體檢發現心臟雜音6年入院。否認先天性心臟病史。體格檢查：T：36.8 ℃，P：83次/分，R：20次/分，BP：114/70 mmHg，身高：175 cm，體重：67.5 kg。心前區無明顯隆起，心界無擴大，心率83次/分，二尖瓣聽診區可聞及收縮期4/6級吹風樣雜音。超聲心動圖示：(1)左心室舒張末期內徑 56 mm，左心室收縮末期內徑36 mm，左房內徑41 mm，左房左室增大，室間隔基底段收縮幅度稍減弱，余室壁搏動尚好；(2)二尖瓣前后葉稍長，腱索纖細，收縮期脫向左房(A3、P1為著)，越過瓣環連線約5.2 mm、7.8 mm，前葉瓣尖部似見纖細條索狀回聲呈連枷樣運動；(3)主動脈瓣、三尖瓣、肺動脈瓣形態未見異常；(4)CDFI：二尖瓣返流，彩束面積9.0 cm2。X線胸片示：心肺膈未見明顯異常 。具體指標對比見表1。 手術治療情況：手術具體情況見表2。

表1 雙胞胎超聲檢查結果對比

表2 術中及術后相關數據比較

雙胞胎哥哥于2017年9月18日在全麻體外循環下行經胸腔鏡二尖瓣成形術+二尖瓣人造瓣環成形術(Edward4450M 32 mm)+二尖瓣交界區折疊縮環術+腱索修補術(人工腱索重建×5)+頸血管探查術+下肢動脈探查術。術中探查與超聲心動圖描述相符。術中所見：心臟中度增大，LA(++)，LV(++)，RA(+)，RV(+)，主動脈竇部有輕度擴張，壁薄；二尖瓣瓣葉軟，無明顯增厚卷曲，交界無粘連；二尖瓣瓣環明顯擴張，前后瓣瓣葉冗長，前瓣A2、A3處最為明顯，瓣葉脫垂對合不攏，重度返流，A1、A2、A3腱索明顯延長，后瓣腱索纖細，P1明顯延長；三尖瓣關閉尚可；右側股動靜脈直徑分別為8 mm，12 mm，管腔通暢，無明顯斑塊。手術主要步驟：切除A2、A3纖細延長的腱索，用5-0Gore-tex線于A2瓣葉兩側構建人工腱索2根，A1、A3、P1瓣葉各1根，2/0Dacron雙頭針滌綸線沿瓣環縫合共15針，固定人工瓣膜成型環(Edward4450M 32 mm)，切開縫合后內交界，修復后注水檢查關閉好。病人術后恢復良好，2017年9月21日順利出院，住院時間13天，術后住院3天。

2.病例2 雙胞胎弟弟:年齡20歲，因活動后心悸6年入院。否認先天性心臟病史。體格檢查：T：36.6 ℃，P70次/分，R20次/分，BP118/69 mmHg，身高175 cm，體重67 kg。心前區無隆起，心界無擴大，心率70次/分，二尖瓣聽診區可聞及收縮期4/6級吹風樣雜音。超聲心動圖檢查:(1)左心室舒張末期內徑 57 mm，左心室收縮末期內徑38 mm，左房內徑 39 mm，左房左室增大，室壁運動正常；(2)二尖瓣前葉冗長，腱索纖細延長，收縮期脫向左房(A2、A3為著)；(3)主動脈瓣、三尖瓣、肺動脈瓣形態未見異常；(4)CDFI：二尖瓣返流，彩束偏心性，反流面積8.3 cm2；三尖瓣返流，彩束面積2.0 cm2。心電圖檢查示：頻繁房性早搏。X線胸片檢查示：心肺膈未見明顯異常。相關指標比較，見表1。手術具體情況，見表2。

雙胞胎弟弟于2017年9月13日在全麻體外循環下行經胸腔鏡二尖瓣成形術+二尖瓣人造瓣環成形術(Edward4450M 32 mm)+二尖瓣交界區折疊縮環術+腱索修補術(人工腱索重建)+頸血管探查術+下肢動靜脈探查術。術中探查與超聲心動圖描述相符，術中所見：心臟中度增大，LA(++)，LV(++)，RA(++)，RV(++)，AAO∶MPA=1∶1.2，主動脈竇部有輕度擴張，壁薄；二尖瓣瓣葉軟，無明顯增厚卷曲，交界無粘連；二尖瓣瓣環明顯擴張，前后瓣瓣葉冗長，前瓣A2、A3處最為明顯，瓣葉脫垂對合不攏，重度返流，A1、A2、A3腱索明顯延長，后瓣腱索纖細，P3明顯延長；三尖瓣關閉尚可；右側股動靜脈直徑分別為8 mm，12 mm，管腔通暢，無明顯斑塊。手術主要步驟：切除A2、A3纖細延長的腱索，用5-0Gore-tex線于A2瓣葉兩側構建人工腱索2根，A1、A3、P3瓣葉各1根，2/0Dacron雙頭針滌綸線沿瓣環縫合共15針，固定人工瓣膜成型環(Edward4450M 32 mm)，切開縫合后內交界，修復后注水檢查關閉好。病人術后恢復良好，2017年9月19日順利出院，住院時間11天，術后住院6天。

3.基因檢測結果：入院后分別采集雙胞胎病人及父母外周血 3 ml,乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管保存，外送基因檢測，采用高通量測序技術，兩位病人和其父親基因檢測均發現BMPR2基因突變，發現BMPR2:NM_001204:exon8:c.G1042A:p.V348I，NM_001204表示該變異所在的轉錄本ID，exon8表示該變異位于轉錄本的第8個外顯子上，c.G1042A表示該變異引起cDNA在第1 042位上由G突變為A，為錯義突變，p.V348I表示該變異引起蛋白序列在第348位上的氨基酸由Val(纈氨酸)變為Ile(異亮氨酸)。父親和兄弟兩人均為攜帶BMPR2基因c.G1042A的雜合突變，母親未發現攜帶BMPR2基因c.G1042A的雜合突變。

討論

既往家系的研究發現,有3個獨立的染色體片段被確定與原發性黏液樣變MVP有關，分別位于16，11，13號染色體。Durst等[4]首次報道了11號染色體上的DCHS1基因是黏液樣MVP2的致病基因，其中有2個錯義突變(p.R2513H，p.R2330C)。FLNA則被確定為一種罕見的MVP類型(X連鎖黏液瓣膜萎縮癥)的致病基因。對基因的進一步分析確定了4個致病突變：3個錯義突變(p.P637Q，p.G288R，p.V711D)和讀框內1 944個堿基對缺失[5]。原發性MVP還與TNS1和LMCD1等基因相關。繼發性MVP的發生發展與FBN1等基因相關。這些罕見變異與細胞外基質、轉化生長因子-β(TGF-β)信號、膠原蛋白、彈性纖維和涉及二尖瓣返流的肌肉結構蛋白等多條通路的失調相關。攜帶罕見變異可能預示左室收縮功能下降，攜帶多罕見變異位點可能與疾病進展相關。

目前，還沒有Bmpr2基因突變導致MVP的報道。BMPR2位于Chr2 q33.1-33.2區，編碼骨形態發生蛋白受體2型蛋白。心內膜-間充質轉化(EMT)是流出道(OFT)和房室管(房室墊)(AV)正常間隔的關鍵過程。在EMT中，心內膜細胞侵入心內膜和心肌之間形成間充質細胞，隨后促成隔膜和瓣膜的形成[6]，二尖瓣退行性變可能與此相關。該雙胞胎兄弟兩人心臟病的發現時間、臨床表現、手術所見和手術處理的方法均極為相似；植入人工腱索的數量和人工瓣環的大小相同，并且都檢測到BMPR2基因突變，以上提示BMPR2基因突變可能是二尖瓣退行性變致病因素。不支持點是，病人父親同樣檢測到該基因突變，但并沒有相應的臨床表現，因此，該基因與二尖瓣脫垂的關系還需深入研究。

已知轉化生長因子-β和骨形態發生蛋白(BMP)在心臟發生中發揮重要作用[7-10]，BMPR2基因與心內膜墊的發育有關[11-12]。所以,BMPR2基因突變可能導致二尖瓣的組織結構異常，從而導致二尖瓣脫垂的形成。隨著基因技術的快速進步，近年來已有多個MVP病因相關基因被鑒定，還有更多的基因位點已經被選定，多個候選基因等待進一步研究。我們期待更多的基因學研究從病因學的角度揭示MVP的更多特性，并為不良預后的量化鑒別奠定基礎。