使用LPV/r+3TC方案治療的廣西初治HIV/AIDS患者的基本特征、短期治療效果和更換治療方案的影響因素▲

梁麗娟 陳榮鳳，2 蔣俊俊，2 葉 力，2 韋永忠 梁 浩，2

(1 廣西醫科大學公共衛生學院，南寧市 530021，電子郵箱：164269672@qq.com；2 廣西醫科大學生命科學研究院，廣西艾滋病防治研究重點實驗室，南寧市 530021；3 廣西壯族自治區胸科醫院胸外科，柳州市 545005)

高效抗反轉錄病毒治療可以有效地抑制HIV的復制，促進AIDS患者免疫功能恢復，延長患者壽命。目前我國標準的抗病毒治療方案包括3種類型的抗病毒治療藥物，然而抗病毒藥物的毒性、藥物相互作用導致的副反應使患者耐受性和治療依從性下降[1]。近年來，使用二聯藥物的簡化治療方案在初治HIV/AIDS患者和經治HIV/AIDS患者中都顯現出良好的病毒抑制效果和安全性[2-3]。其中，臨床試驗顯示洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir，LPV/r；商品名：克力芝)聯合拉米夫定(lamivudine,3TC)的二聯方案對初治HIV/AIDS患者的治療效果不劣于標準三聯方案[4]。但該二聯方案在我國HIV/AIDS患者中的使用情況及實際治療效果如何，相關研究報告較少。本研究分析廣西2013～2020年使用LPV/r+3TC方案治療的初治HIV/AIDS患者的基本特征和短期治療效果，以及患者更換治療方案的影響因素，為LPV/r+3TC方案在HIV/AIDS初治患者中的推廣應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 研究對象的資料來源于我國艾滋病綜合防治信息系統。納入標準：現居住于廣西壯族自治區內，2013年1月1日至2020年10月31日接受治療的HIV/AIDS患者，初始治療方案為LPV/r+3TC；年齡≥18歲；有完整的人口學特征信息。排除標準：既往使用過抗病毒藥物者及孕婦。最終納入898例患者。

1.2 數據收集 (1)人口學特征信息：包括性別、開始治療時年齡、婚姻狀況、感染途徑、WHO臨床分期。(2)臨床實驗室指標：包括治療前及治療后24周、48周的病毒載量、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數、白細胞計數、血紅蛋白、血肌酐、三酰甘油、總膽固醇、AST、ALT、總膽紅素等。相關指標正常值范圍如下：病毒載量為0 lg拷貝/mL，CD4+T淋巴細胞計數為410～1 590個/μL，CD4/CD8比值為1.4～2.0，白細胞計數為(3.5～9.5)×109/L，血紅蛋白水平為115～150 g/L，血肌酐水平為57～111 μmol/L，三酰甘油水平為0～1.7 mmol/L，總膽固醇水平為0～5.2 mmol/L，AST水平為0～40 U/L，ALT水平為0～40 U/L，總膽紅素水平為0～21 μmol/L。(3)退出治療情況：更換治療方案、停藥及死亡等情況。

1.3 相關定義 (1)病毒抑制率：病毒抑制定義為血漿HIV-RNA<50拷貝/mL，病毒抑制率(%)=病毒抑制的患者例數/檢測病毒載量的患者例數×100%。(2)三酰甘油水平異常：三酰甘油水平高于正常參考值，即>1.7 mmol/L。(3)總膽固醇水平異常：總膽固醇水平高于正常參考值，即>5.2 mmol/L。(4)貧血：男性血紅蛋白水平<120g/L，女性血紅蛋白水平<110 g/L。

1.4 統計學分析 將數據導出并存為Microsoft Excel文件，使用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示；不服從正態分布的計量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，而后采用成組的Wilcoxon秩和檢驗(Bonferroni法校正P值)進行兩兩比較；采用Logistic回歸模型進行單因素及多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 898例HIV/AIDS患者的人口學特征和基線指標 898例患者中，男性689例(76.73%)，已婚或同居498例(55.46%)；異性性傳播854例(95.10%),血液傳播13例(1.45%)，同性性傳播25例(2.78%)，感染途徑不詳6例(0.67%)；WHO臨床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分別為273例(30.40%)、90例(10.02%)、167例(18.60%)、368例(40.98%)；患者使用LPV/r+3TC作為初治方案開始治療時的年齡為65.21(54.09，71.57)歲。共882例患者接受基線CD4+T淋巴細胞計數檢測，其中656例(74.38%)患者的CD4+T淋巴細胞計數<200個/μL。其他基線臨床資料見表1。

表1 HIV/AIDS患者的基線和治療后臨床實驗室指標[(x±s)/M(P25，P75)]

2.2 治療情況 截至2020年10月底，仍然使用LPV/r+3TC方案治療的患者有538例(59.91%)，治療時間為205.5(35.8，523.5)d；治療時間<12周的患者有302例，12～48周的患者有239例，49～96周的患者有193例，>96周的患者有164例。退出治療360例(40.09%)，其中死亡109例、失訪64例、停藥53例、更換治療方案134例，分別占退出治療人數的30.28%，17.78%，14.72%和37.22%。死亡原因有AIDS相關疾病(包括機會性感染、AIDS相關性腫瘤、艾滋病相關綜合征等40例，占36.70%)，意外死亡(6例，占5.50%)，其他原因(52例，占47.71%)，死亡原因不確定(11例，占10.09%)。停藥原因有依從困難(23例，占43.40%)、自行停藥(10例，占18.87%)、藥物毒副反應(包括肝功能異常或胃腸道反應，6例，占11.32%)、拒絕治療(2例，占3.77%)、藥物相互作用和經濟困難(1例，占1.89%)、其他(11例，占20.75%),其中1例患者同時出現骨髓抑制和其他副反應而停藥。更換治療方案的原因有胃腸道反應(17例，占12.69%)、腎功能損害(10例，占7.46%)、藥物相互作用導致藥物毒性增強或使抗病毒作用下降(7例，占5.22%)、腎功能正常或好轉(6例，占4.48%)、肝功異常(5例，占3.73%)、骨髓抑制(4例，占2.99%)、皮疹(4例，占2.99%)、其他及原因不詳(83例，占61.94%)，其中，有2例患者同時有兩種及以上的換藥原因。

2.3 治療效果及副反應 (1)治療24周、48周時，患者的CD4+T淋巴細胞計數、CD4/CD8比值均較基線增長(均P<0.05)，其中位CD4+T淋巴細胞計數分別較基線中位值升高119個/μL和144個/μL。在治療24周、48周時，患者的病毒載量均較基線水平降低(均P<0.05)，病毒抑制率分別為60.89%(151/248)和82.55%(123/149)；治療48周時患者的病毒載量較治療24周時水平進一步降低(P<0.05)。(2)治療24周、48周時，患者的白細胞計數、血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇及總膽紅素水平均較基線水平升高，血肌酐、AST、ALT水平均較基線水平降低(均P<0.05)。其中，治療后患者的白細胞計數、總膽紅素、血肌酐、AST、ALT的中位水平均處于正常范圍內；開始治療前，大部分患者存在貧血，而治療后24周、48周患者的血紅蛋白水平均較基線水平升高，且治療48周時的血紅蛋白水平較24周時水平進一步升高(均P<0.05)；治療后24周、48周患者的三酰甘油、總膽固醇的中位水平均異常。見表1。

2.4 患者更換治療方案的影響因素 共226例患者發生失訪、停藥或死亡，其余患者中共182例患者的基線臨床指標有缺失。剔除上述病例后，將剩余490例患者納入更換治療方案影響因素的分析中，其中轉換治療方案87例、未轉換治療方案403例。以是否轉換治療方案為因變量(賦值：否=0，是=1)，以患者基本人口學特征及基線臨床實驗室指標為自變量(年齡：連續變量；性別：男性=0，女性=1；CD4/CD8比值：<1=0，≥1=1；貧血：是=0，否=1；三酰甘油水平異常：否=0，是=1；總膽固醇水平異常：是=0，否=1；AST水平：0～40 U/L=0，>40 U/L=1；ALT水平：0～40 U/L=0，>40 U/L=1；總膽紅素水平：>21 μmol/L=0，0～21 μmol/L=1；其余指標均設置啞變量)，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示差異具有統計學意義的指標包括年齡、近3個月患者有機會性感染疾病或腫瘤、WHO臨床分期、白細胞計數、貧血、血肌酐水平、三酰甘油水平(均P<0.05)。考慮上述各自變量間可能具有相關性，根據專業知識將上述具有統計學意義的指標與基線CD4+T淋巴細胞計數指標作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型中進行分析，結果顯示年齡小和近3個月患者有機會性感染疾病或腫瘤是患者更換其他治療方案的危險因素(均P<0.05)。見表2、表3。

表2 單因素Logistic回歸分析結果

表3 多因素二元Logistic回歸分析結果

3 討 論

在抗病毒治療藥物中，3TC因具有良好的耐受性和抗病毒作用，以及與其他藥物無相互作用的優點[5-7]，被推薦作為固定劑量組合的一部分[8]；而LPV/r是我國免費的二線抗病毒治療藥物，具有良好的抗病毒效果和免疫學效果[9-10]。因此，LPV/r+3TC是目前廣西HIV/AIDS患者中使用較多的二聯方案。本研究結果顯示，在2013～2020年期間，使用LPV/r+3TC作為初治方案的患者以男性、年齡大、異性性傳播為主要特征，這與2010～2017年廣西區艾滋病疫情流行特征相符[11]。此外，本研究中74.38%的患者基線CD4+T淋巴細胞計數<200個/μL、40.98%患者為WHO臨床分期Ⅳ期，即大部分使用LPV/r+3TC方案的患者處在AIDS期，這部分患者免疫功能較差，且可能患有多種合并癥，降低藥物毒性、避免藥物相互作用可能是該類患者使用LPV/r+3TC方案的主要原因。

既往研究顯示，使用三聯方案治療的HIV/AIDS患者更換治療方案的比例為22.37%[12]，AIDS期患者更換治療方案比例為29.9%，更換治療方案的主要原因均為藥物不良反應[13]。本研究中，患者使用LPV/r+3TC治療的中位時間較短，治療時間達48周以上的患者僅有357例(39.76%)。患者更換治療方案的比例為37.22%，高于使用三聯方案的患者[12]，換藥的主要原因為胃腸道反應、肝腎功能異常等副反應。一項LPV/r+3TC的非劣效性研究[4]納入了基線CD4+T淋巴細胞計數>200個/μL的HIV-1感染患者作為研究對象，患者治療48周時更換治療方案的比例僅為1.01%，更換治療方案的主要原因是副反應。這表明LPV/r+3TC應用于以AIDS為主的患者時，應充分評估患者的耐受性和肝腎功能等多種因素，避免因副反應而更換治療方案。此外，本研究結果顯示，近3個月患有HIV相關機會性感染疾病或腫瘤為患者更換治療方案的危險因素(P<0.05)，這與其他研究[14]的結果相似，提示這類患者更換治療方案的風險較高，選擇LPV/r+3TC方案治療時應慎重。

本研究中，使用LPV/r+3TC方案治療48周時患者的病毒抑制率為82.55%，低于其他文獻報告的使用LPV/r+3TC方案且基線CD4+T淋巴細胞計數>200個/μL的患者[4]，但與使用LPV/r+3TC+替諾福韋三聯方案的患者類似[15]。在抗病毒治療隨訪中，病毒載量檢測并不是常規檢測項目，臨床上患者可能出現病毒抑制失敗時才進行耐藥檢測。本研究存在病毒載量檢測結果缺失較多的現象，這可能導致基于有病毒載量檢測結果的患者計算的病毒抑制率偏低。本研究中，治療48周時，患者的中位CD4+T淋巴細胞計數均較基線值增長，這與其他學者報告的使用含LPV/r三聯方案的患者治療后情況[9]相似，表明LPV/r+3TC方案對HIV/AIDS患者的免疫功能恢復有較好的促進作用。此外，治療24周、48周時，HIV/AIDS患者三酰甘油、總膽固醇水平均異常，考慮主要由LPV/r引起[16]，表明使用LPV/r+3TC方案治療時應密切監測HIV/AIDS患者的血脂水平。

綜上所述，廣西目前使用LPV/r+3TC方案治療的初治HIV/AIDS患者以AIDS期患者為主，更換治療方案病例占退出治療總病例的比例較高，出現藥物副作用是更換治療方案的主要原因，年齡小、近3個月患有HIV相關機會性感染疾病或腫瘤的患者更換其他治療方案的風險較高。HIV/AIDS患者采用LPV/r+3TC作為初治方案，短期的病毒學和免疫學效果較好，但可能引起血脂升高，其長期效果還需進一步隨訪和研究。本研究存在幾個方面的不足：首先，本研究是回顧性分析且隨訪資料存在缺失，部分患者更換治療方案原因不明確；其次，大部分患者治療時間較短，未能評估LPV/r+3TC方案的長期治療效果。