地西他濱治療骨髓增生異常綜合征和急性髓細胞性白血病療效分析〔1〕

李寧寧，葉芳，王歡，舒亞南，童春，王玲，張立男

(北京市垂楊柳醫院，北京 100022)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質性的造血干細胞惡性克隆性疾病，以無效造血、全血細胞減少及向急性髓細胞白血病轉化為特點，近年來發病率有逐漸上升趨勢[1]。MDS發病機制尚不十分明確，臨床證實去甲基化藥物及異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)對MDS患者，尤其是高危患者有效[2]。但對于高齡患者，常規標準劑量的化療及造血干細胞移植均不能耐受。目前初發急性髓細胞性白血病(AML)的治療方案已經非常明確，即蒽環類藥物聯合阿糖胞苷方案，而對于復發AML，除少數患者可行Allo-HSCT外，與MDS一樣，面臨療效差和嚴重治療相關并發癥問題。因此MDS和復發AML患者在治療上的選擇受到限制。MDS和AML患者有很高的表觀遺傳學異常。DNA甲基化狀態異常、TSG基因高甲基化的表達缺失是MDS和AML發生的重要機制。DNA甲基化會阻礙抑癌基因的表達，進而抑制正常細胞分化[3]。DNA甲基化轉移酶抑制劑如地西他濱(DAC)，作為胞嘧啶類似物可逆轉DNA的甲基化，從而促進腫瘤細胞凋亡，并誘導機體的腫瘤細胞向正常細胞轉化[4]。低劑量地西他濱單藥治療MDS和AML，可以減少非血液學毒性，增加治療反應性。我們觀察了16 例使用低劑量地西他濱治療的MDS(9 例)和復發AML(7 例)患者，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月—2021年9月16 例住院患者。其中，男7 例，女9 例；中位年齡48.5 歲；MDS 9 例[難治性貧血伴原始細胞過多(MDS-RAEB)8 例和慢性粒單細胞白血病(CMML) 1 例]，復發急性髓細胞白血病(AML)7 例。

1.2 治療方案

每例MDS患者在治療前均行血常規、骨髓細胞學檢查、骨髓活組織檢查、熒光原位免疫雜交技術(FISH)、貧血系列(包括血清鐵蛋白、葉酸、維生素B12以及促紅細胞生成素水平測定)、中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)檢測。復發患者治療前行血常規、骨髓細胞學檢查、免疫分型、融合基因、染色體檢測。所有MDS患者經國際預后積分系統(IPSS)評分，均為中危-2或高危患者。按照如下方案治療：地西他濱15 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，連續使用5 d，每4周為1個周期，連續使用4個周期。治療的反應通過隔日血常規和下一周期開始治療前的骨髓細胞學檢查來評估；DAC使用前給予昂丹司瓊止吐治療。對于中性粒細胞計數低的患者，在DAC治療同時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)以升高中性粒細胞；治療前存在感染者給予抗生素治療。隔日查血常規1次，根據結果補充成分血：血紅蛋白(Hb)低于80 g/L時輸注濃縮紅細胞，血小板(PLT)低于10×109/L輸注機采血小板。每周查肝功能和腎功能1次。所有使用DAC至第4周期結束，除非在治療過程中疾病進展或出現了不能接受的事件(如嚴重并發癥，危及生命)。

2 結 果

2.1 16 例患者的一般情況

16 例患者的一般情況見表1。

表1 16 例患者的臨床資料

2.2 FISH檢測染色體的情況

MDS患者的異常核型檢出率為66.7%(6/9)，分別為5q-，7q-，+15，+22；AML患者的異常核型檢出率為42.9%(3/7)，分別為+8，7q-，t(8；21)。16患者異常核型檢出率為56.3%(9/16)。FISH檢測結果見圖1。

(a)為7q-；(b)為5q-；(c)為+15圖1 FISH檢測染色體異常表達情況

2.3 治療周期

MDS患者使用DAC 1～4個周期，中位周期數為3；反應持續時間為8～41周，中位反應持續時間為29周。AML患者使用DAC 1～4個周期，中位周期數為2，反應持續時間為8～38周，中位反應持續時間為18周。所有患者使用DAC周期數為1～4個周期，中位周期數為2；反應持續時間為8～41周，中位反應持續時間為22.5周。

2.4 療效

MDS患者中，CR 4 例，PR 3 例，NR 2 例，CR率為44.4%，治療反應率為77.8%；AML患者中，CR 3 例，PR 2 例，NR 2 例，CR率為42.9%，治療反應率為71.4%；所有患者CR率為43.8%(7/16)，總體治療反應率為75.0%(12/16)。

2.5 不良反應

16 例患者中，無一例發生與DAC治療相關的骨髓嚴重抑制、嚴重感染、出血。所有患者均無惡心、嘔吐等胃腸道反應。

3 討 論

MDS是一類異質性的髓系腫瘤，特點是髓系細胞分化、無效造血、造血功能衰竭以及轉化為AML[1]。目前世界衛生組織(WHO)將其歸類于髓系造血細胞腫瘤，該疾病有高耐藥率和高病死率。MDS分型不同，治療原則也不同：骨髓增生異常綜合征-國際預后評分系統(MDS-IPSS)低危和中危-1患者主要以支持治療、間斷使用升血因子、成分血輸注、免疫抑制劑為主；對于中危-2和高危MDS患者，主要以化療為主，有條件的行Allo-HSCT。研究[5]表明，老年MDS患者行大劑量化療后，雖能在一定程度上提升緩解率，但毒副作用大，伴有明顯的非血液學毒性如感染、出血，死亡風險也隨之加大；而化療劑量過小，又無法達到治療效果，還可能引起耐藥。目前國內外學者越來越多地關注到，MDS和AML的發病機制中，表觀遺傳學調控異常具有非常重要的地位。因此，以表觀遺傳學異常為目標，設計靶向治療的策略或藥物已經成為當今MDS和AML治療的新方向。DNA高度甲基化是表觀遺傳學異常的重要表現之一。目前備受關注的是啟動子區域CpG島的高度甲基化導致的抑癌基因轉錄沉默。已有研究[6]證實，MDS和AML患者都存在著不同程度的甲基化，通過去甲基化，可以導致腫瘤細胞周期阻滯、誘導其凋亡、調節免疫、控制造血干細胞的異常增生，延緩向AML發展，改善預后，延長患者的生存期，從而達到治療MDS的目的。繼2006年美國FDA批準DNA甲基轉移酶抑制劑地西他濱上市以來，2008年9月DAC獲得中國FDA批準，適用于IPSS評分系統中危-2和高危的初治、復治MDS患者，包括原發性和繼發性MDS及按照法美英分型(FAB分型)的所有亞型患者：難治性貧血、難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多、難治性貧血伴原始細胞過多、難治性貧血伴原始細胞過多-轉化型、慢性粒單細胞白血病。DAC已經應用于MDS的臨床治療，與傳統治療方案(CCR)相比，明顯減少輸血，提高生活質量[7]。

根據目前國際上進行的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的結果，使用DAC治療MDS的方法為：靜脈滴注25 mg·m-2·d-1，連續5 d，4周為1個周期，連續4個周期。DAC作為中高危MDS的標準化治療藥物，治療緩解率為45%～50%[8]。Yang等[9]做了一項不同治療劑量地西他濱治療MDS患者Meta分析，結果表明：每個療程100 mg/m2地西他濱劑量組總反應率最高而不良反應相似。Santini等[10]采用超低劑量地西他濱治療MDS患者也獲得較好效果。在一項使用DAC治療MDS患者(IPSS≥0.5)的Ⅲ期臨床試驗中，總體反應率為17%；反應持續時間長，中位時間10.3個月。本文所用方案的CR率和治療反應率高于標準劑量DAC的CR率和治療反應率(P<0.01)，中位反應持續時間為22.5周，顯示低劑量DAC治療方案效果顯著。中位反應持續時間短，可能與病例數少、觀察和隨訪的時間短有關，將會繼續隨訪患者，以進一步證實結果。本文FISH檢測染色體異常核型檢出率為56.3%，可能與選擇的MDS診斷均為MDS-RAEB以及研究的病例數少有關。

DAC不良反應最常見的是骨髓抑制、中性粒細胞減少以及惡心、嘔吐等胃腸道反應或皮疹等非造血系統毒性。這些不良反應存在個體差異，因此治療劑量個體化很重要。本研究無一例患者發生與DAC治療相關的嚴重骨髓抑制而引起的嚴重感染、出血、死亡等不良事件，甚至無一例患者發生惡心、嘔吐、皮疹等非造血系統毒性，說明小劑量、長時間的DAC方案比標準劑量的DAC方案可能具有更小的毒性。因此，低劑量DAC(15 mg·m-2·d-1)、長療程(每周期5 d，連續4個周期)在有低毒性的同時，療效優于標準劑量。Ren等[11]對2009年—2017年接受地西他濱治療的133 例MDS患者進行回顧性分析，發現低劑量組(15 mg·m-2·d-1)患者具有較長中位生存期，血液毒性反應也相對更低，這與本文研究結果一致。但是我們的研究病例數較少，而且隨訪的時間不長(12個月)，對于低劑量DAC療效的評估需要通過進一步擴大病例數來加以證實。

去甲基化藥物DAC的出現及其療效將會讓越來越多的MDS和復發AML患者受益。但DAC的最佳使用方法、最合適的使用周期數以及是否需要與其他藥物聯合應用以達到最佳效果尚需要我們繼續探索。DAC的使用適應證是否會進一步擴大，如是否可應用于其他血液惡性腫瘤，都有待于在以后的臨床工作中加以證實。