濾泡淋巴瘤的免疫治療進展

魯俊，朱熙君

(宣城市人民醫院，安徽 宣城 242000)

濾泡淋巴瘤(FL)是最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)亞型。目前常規一線化療聯合利妥昔單抗，療效較好，但異質性較大，仍有較多病例難以治愈或復發。FL患者年齡普遍較高，多數不能耐受化療，故近些年FL的免疫治療和新藥研究成果顯著。多種靶向藥物及信號通路抑制劑在濾泡淋巴瘤中療效明顯，安全性好。本文對近些年濾泡淋巴瘤的免疫治療及復發難治濾泡淋巴瘤的治療進展進行相關綜述。

1 利妥昔單抗聯合來那度胺

利妥昔單抗是CD20+淋巴瘤的靶向藥物，他的問世明顯提高了CD20+B細胞淋巴瘤的緩解率。一項國際多中心Ⅲ期研究報道[1]：1 030 例患者被隨機分為利妥昔單抗聯合來那度胺(R2)組(513 例)和利妥昔單抗聯合化療組(517 例)。兩組治療120周時確認完全緩解(CR)和未確認完全緩解(uCR)率總和分別為48%和53%。3 年無進展生存率分別為77%和78%，3或4 級中性粒細胞減少率分別為32%和50%。任何級別的發熱伴中性粒細胞減少率分別為2%和7%，3或4 級皮膚反應率為7%和1%。兩組療效相似，但不良反應(AEs)R2組顯著降低。而Leonard等[2]報道了復發難治惰性淋巴瘤(R/R-iNHL)的R2治療方案與利妥昔單抗單藥治療方案之間比較的一項研究：358 例復發難治濾泡淋巴瘤(R/R-FL)和邊緣區淋巴瘤(MZL)患者被隨機分為R2組(178 例)和利妥昔單抗組(180 例)。結果R2組和利妥昔單抗組感染率分別為63%和49%、中性粒細胞減少率分別為58%和23%、皮膚反應率分別為32%和12%、3～4級中性粒細胞減少率分別為50%和13%，均較利妥昔單抗單藥組有所增高。中位無進展生存期(PFS)R2組為39.4 個月，利妥昔單抗組為14.1 個月。由此可見R2方案提高了復發難治惰性淋巴瘤的療效，不良反應雖較利妥昔單抗組增加，但可控，顯示出良好的安全性。為復發難治或體能較差的患者提供了良好的治療機會。

2 苯達莫司汀聯合利妥昔單抗

苯達莫司汀(B)是氮芥衍生物抗腫瘤藥物，可以使DNA單鏈和雙鏈通過烷化作用交聯，擾亂DNA合成，從而阻止細胞復制。苯達莫司汀聯合利妥昔單抗(BR)在濾泡淋巴瘤治療中得到廣泛應用。Flinn等[3]研究發現：BR作為一線治療藥物，與利妥昔單抗聯合化療組比較，BR組與利妥昔單抗聯合化療組5 年無進展生存率分別為65.5%和55.8%(P<0.05)。我們可以看出作為一線治療方案，BR可顯著提升無進展生存率，并沒有增加不良反應。一項隨機、開放的Ⅲ期臨床試驗中[4]將230 例患者分為兩組：BR組116 例，氟達拉濱(F)聯合利妥昔單抗(FR)組114 例。利妥昔單抗(375 mg/m2，第1天)和B(90 mg/m2，第1至第2天)、F(25 mg/m2，第1至第3天)，每周期28 d，最多6 個周期。最終219 例(BR組114 例，FR組105 例)完成研究。1年PFS率BR組為76%，FR組為48%。隨訪96個月，BR組的中位PFS為34.2個月，FR組的中位PFS為11.7個月。由此可見，BR比FR更有效，能夠明顯改善患者PFS。此研究展示了BR較FR在PFS上的優勢，苯達莫司汀豐富了FL的治療選擇。

3 奧賓妥珠單抗

奧賓妥珠單抗(G)是Ⅱ型、人源化CD20單抗，可直接誘導細胞死亡，抗體介導細胞毒作用較利妥昔單抗增強。Marcus等[5]在一項研究中對比奧賓妥珠單抗與利妥昔單抗的PFS、總生存期(OS)，結果顯示G為主的免疫治療聯合G維持治療后的PFS明顯長于利妥昔單抗為主的免疫治療聯合利妥昔單抗維持治療后的PFS，但OS差異無統計學意義。另一項奧賓妥珠單抗聯合來那度胺(GR)的Ⅰb期研究顯示[6]：觀察到164 例不良事件中139 例為1～2 級，最常見是便秘(52.6%)、中性粒細胞減少(47.4%)和乏力(36.8%)；其余64.3%的3～4級不良反應均為中性粒細胞減少，但沒有發熱伴中性粒細胞減少，總體耐受性良好。GR良好的實驗結果為我們在CD20單抗方面以及維持治療上提供了更多選擇，G不良反應輕微，耐受性好，未來前景值得期待。Cheson等[7-8]分析比較了GB與B單藥在R/R-iNHL的療效及安全性。其中濾泡淋巴瘤亞組結果顯示：中位PFSGB與B分別為25.8和14.1個月(P<0.001)；中位OS也延長(P=0.027)。GB和B組3 級以上中性粒細胞減少分別為34.8%和27.1%，3 級以上的血小板減少分別為10.8%和15.8%，貧血分別為7.4%和10.8%。GB組和B組嚴重AEs為43.6%，36.9%；致命性AEs分別為7.8%和6.4%，GB方案顯著延長了患者中位PFS及OS，但AEs并未增加。我們有理由相信GB方案誘導后G維持治療可作為復發難治FL的重要選擇方案，尤其適用于并發癥多、無法耐受更多化療不良反應的患者。

4 胞內磷脂酰肌醇激酶抑制劑

胞內磷脂酰肌醇激酶(PI3K)活性增加會導致腫瘤細胞增殖。PI3K抑制劑有Idelalisib，copanlisib，duvelisib，通過PI3K-AKT通路促進細胞凋亡。在一項Idelalisib聯合來那度胺、利妥昔單抗的8 例濾泡性淋巴瘤患者研究中[9]：隨訪7.4 個月，平均PFS為14.4個月；CR 1 例，部分緩解(PR)4 例，總有效率(ORR)為45%；患者病情穩定1 例，病情進展2 例。一項關于copanlisib治療R/R-iNHL和侵襲性淋巴瘤的Ⅱ期研究[10]：FL患者占48.5%，在28 天周期第1天、第8天和第15天靜脈注射copanlisib[大多數(78.6%)患者曾接受過利妥昔單抗治療，54.8%為利妥昔單抗耐藥]，緩解率在iNHL組為43.7%(14/32)，侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)組為27.1%(13/48)；中位PFS分別為294 d和70 d；中位反應持續時間分別為390 d和166 d。常見的AEs包括高血糖(57.1%；3 級為23.8%)，高血壓(54.8%；3 級為40.5%)和腹瀉(40.5%；3 級為4.8%)，中性粒細胞減少(28.6%；4 級為11.9%)，但都是可控的。Flinn等[11]報道了一項129 例對利妥昔單抗和化療及放射免疫治療(RIT)均無效的惰性淋巴瘤患者使用duvelisib的安全性和有效性的研究，結果顯示duvelisib的ORR為47%(FL亞組為42%)。由此可見，以上三種PI3K抑制劑均在復發難治FL患者中體現出較好的緩解率和安全性，其實驗結果優于侵襲性淋巴瘤中的實驗結果，尤其對利妥昔單抗耐藥患者有一定療效。

5 伊布替尼

伊布替尼(Ⅰ)是布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵，抑制BTK酶活性。一項單藥伊布替尼治療復發難治性淋巴瘤(R/R-FL)的研究[12]：40 例R/R-FL患者接受伊布替尼口服治療，每次560 mg，每日1 次，直到病情惡化或不耐受。ORR為37.5%。中位PFS為14個月，2 年無進展生存率為20.4%。伊布替尼是一種耐受性好的藥物，但對R/R-FL患者療效不顯著。與一項Ⅱ期研究表現出相似的結果[13]：110 例接受了三種治療方案的復發難治患者，中位隨訪27.7 個月時，ORR為20.9%，不支持伊布替尼單藥治療R/R-FL患者。在伊布替尼聯合細胞程序性死亡配體1(PD-L1)抑制劑durvalumab的一項有效和安全性研究中[14]：FL患者ORR為26%。中位PFS為4.6 個月，OS為18.1 個月；治療最常見的AEs為腹瀉、疲勞、惡心、水腫、食欲下降及中性粒細胞減少。伊布替尼+durvalumab表現出與伊布替尼單藥相似的結果，但增加了PD-L1阻斷劑的毒性。同樣伊布替尼+PD-1抑制劑的研究顯示[15]：40 例FL患者中有13 例(33%)達到CR，可以看出伊布替尼聯合PD-1/PD-L1抑制劑相比單藥未表現出ORR優勢，不良反應反而增加。另一項伊布替尼與利妥昔單抗、來那度胺的三藥聯合Ⅰ期研究顯示[16]：入組22 例未經治療濾泡淋巴瘤患者，在第1周期的第1天、第8天、第15天、第22天以及第4天、第6天、第8天及第10周期的第1天接受利妥昔單抗375 mg/m2治療；來那度胺按照隊列劑量在28天中的第1天至第21天進行治療18 個周期；伊布替尼按隊列劑量每日服用，直至病情進展。劑量遞增采用3+3設計，從來那度胺15 mg和伊布替尼420 mg的起始劑量水平到來那度胺20 mg，伊布替尼560 mg。整個隊列ORR為95%，1年無進展生存率為80%。不良反應中皮疹的發生率高(所有級別82%，3級36%)，50%患者要求減少劑量。雖然三藥聯合ORR明顯提高，但免疫相關毒性明顯增加。總之，伊布替尼在R/R-FL患者中的應用，需要更多臨床實驗去探索和研究。

6 SYK/JAK抑制劑

SYK在BCR信號通路中位于BTK和PI3K上游，cerdulatinib是一種可逆性SYK/JAK抑制劑。一項Ⅰ期臨床研究顯示[17]：43 例復發難治B細胞腫瘤患者服用了cerdulatinib，其中13 例為濾泡淋巴瘤的亞組研究中，患者似乎對cerdulatinib有不同的反應，在0.73～1.3 μmol/L的濃度范圍內，抗腫瘤效果更明顯，2 例患者獲得部分反應(包括1 例轉化的FL患者，3B級)，2 例患者獲得CR。SYK/JAK雙重抑制劑cerdulatinib在復發難治B細胞腫瘤患者中顯示出了良好的抗腫瘤活性，但該實驗數據量小，且單一，需更多臨床試驗支持，我們期待未來更多的實驗結果。

7 Ofatumumab單抗

Ofatumumab是一種完全人源化的抗CD20單克隆抗體，具有增強CD20親和力和補體依賴性細胞毒性的作用。Rosenbaum等[18]報道了CALGB 50901(Alliance)試驗，評估了未經治療、低/中風險FL國際預后指數(FLIPI)、晚期FL患者的單藥療效。每周接受4 次，每次1 000 mg，然后每8周接受4 次延長誘導劑量的治療。主要觀察指標是ORR，次要指標是PFS和安全性。結果顯示ORR為84%，中位PFS為1.9 年，中位緩解時間為23.7 個月。所有患者存活，未發生4 級輸液反應或3～4 級感染。3 級輸液反應發生率25%(僅1 000 mg組)，除2 例患者外，其余均繼續參與研究。總研究人群中停藥率為6%。在未經治療、低/中度風險的FL患者中，通過延長誘導期給予Ofatumumab單抗治療，晚期FL患者耐受性好，療效與利妥昔單抗相似。Blum等[19]報道了CALGB 50904 (Alliance)實驗：評估高危組FL的安全性和有效性，1～3a 級FLIPI評分為2且1個淋巴結>6 cm或評分為3～5 分的FL患者128 例，隨機分為A組(Ofatumumab、苯達莫司汀聯合治療后Ofatumumab維持)和B組(Ofatumumab、苯達莫司汀、硼替佐米聯合治療后Ofatumumab聯合硼替佐米維持)，結果A組和B組CR率分別為62%和60%(P=0.68)。平均隨訪3.3 年，A組2 年無進展生存率和總生存率分別為80%和97%，B組分別為76%和91%。臨床3～4 級毒性反應包括中性粒細胞減少(A組36%，B組31%)，惡心/嘔吐(A組0，B組8%)，腹瀉(A組5%，B組11%)和感覺神經病變(A組0，B組5%)。在高危FL患者中加入硼替佐米和苯達莫司汀的治療并不能改善OS。盡管3～4 級毒性相似，但更多聯合硼替佐米治療的患者需要調整劑量和早期停藥。Ofatumumab在FL患者中療效明顯，尤其在聯合治療高危組FL中有較高的有效性，但仍需關注不良反應調整藥物用量，在未來的治療中仍然令人期待。

8 Polatuzumab Vedotin和Pinatuzumab Vedotin

Polatuzumab Vedotin(pola)和Pinatuzumab Vedotin(pina)是針對B細胞CD79b和CD22的藥物耦聯物(ADC)，靶向輸入抗腫瘤藥物可起到殺滅腫瘤細胞的作用。Morschhauser等[20]的研究：每隔21 d接受R-pola和R-pina(375 mg/m2利妥昔單抗+2.4 mg/kg ADC)直至疾病進展或不耐受。主要觀察指標為安全性和耐受性以及抗腫瘤反應。41 例R/R-FL患者符合分析條件，接受R-pina治療的21例FL患者，總有效率為62%(13/21)，1 例(5%)獲得CR。接受R-pola治療的20 例患者，總有效率為70%(14/20)，9 例(45%)獲得CR。21 例接受R-pina治療的患者中，13 例(62%)出現3～5 級不良事件[中性粒細胞減少(29%)和高血糖(14%)；無5 級不良事件]，20 例接受R-pola的患者中有10 例(50%)出現3～5級不良事件[中性粒細胞減少(15%)和腹瀉(10%)；1 例5 級不良事件]。這種新型耦聯藥物靶向治療淋巴瘤越來越受到重視，給復發難治患者帶來更多選擇機會，不良反應少。目前該實驗數量不足，具有一定局限性，其有效性及安全性仍需進一步探索。

9 BCL-2抑制劑

濾泡淋巴瘤由BCL-2基因易位引起，抗凋亡蛋白BCL-2蛋白異常過表達。Venetoclax是口服選擇性BCL-2抑制劑。對R/R-NHL患者進行了Venetoclax聯合BR的劑量研究發現[21]：標準劑量治療6 個周期，50～1 200 mg/d間斷和連續口服Venetoclax。入選60 例，濾泡淋巴瘤32 例，彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)22 例，邊緣區淋巴瘤6 例。結果顯示ORR為65%；惡心(70%)、中性粒細胞減少(68%)、腹瀉(55%)和血小板減少(52%)是最常見的AEs。最常見的3～4 級不良事件是中性粒細胞減少(60%)和淋巴細胞減少(38%)。24 例患者報告了嚴重的AEs，最常見的是發熱伴中性粒細胞減少和疾病進展(PD)，各占8%，不良反應率較高。另一項Venetoclax與R或G聯合化療[環磷酰胺、阿霉素、長春堿、潑尼松(CHOP)]治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的劑量遞增Ⅰb實驗中[22]：56 例患者入選，大多數為FL(43%)或DLBCL(32%)。兩組ORR為87.5%，R-CHOP和G-CHOP組分別聯合Venetoclax的CR率為79.2%和78.1%。3～4級事件中最主要是血細胞減少，尤其在聯合G-CHOP組明顯；然而在細胞因子作用下安全性是可控的。Venetoclax聯合化療方案表現出較高的緩解率，隨著劑量提升，相關血液毒性增加，但安全性可控制，也是難治復發患者的一種新的嘗試方式。

10 巨噬細胞CD47免疫檢查點抑制劑

Hu5F9-G4(簡稱5F9)抗體是一種阻斷CD47誘導腫瘤細胞吞噬的巨噬細胞免疫檢查點抑制劑。5F9協同利妥昔單抗通過增強巨噬細胞介導的抗體依賴性細胞吞噬作用，消除B細胞非霍奇金淋巴瘤細胞。一項1b期研究[23]：入組22 例患者，其中DLBCL 15 例，FL 7 例。5F9(起始劑量1 mg/kg，靜脈注射，每周維持10～30 mg/kg)與利妥昔單抗一起使用。ORR為50%，FL患者的CR率為43%，FL患者的中位隨訪時間為8.1 個月，91%的應答仍在進行中。AEs為1 級或2 級，主要為貧血和輸液反應。該實驗顯示巨噬細胞檢查點抑制劑5F9聯合利妥昔單抗在侵襲性和惰性淋巴瘤患者中表現出良好活性，但仍需后續的臨床實驗和研究進一步觀察其療效和安全性。

11 其他挽救治療

Penalver等[24]進行的一項試驗：主要評價RBMD[利妥昔單抗(R)、苯達莫司汀(B)、米托蒽醌(M)、地塞米松(D)]對一線免疫化療后復發難治FL患者的療效和安全性。60 例患者接受了3個治療周期，并且根據他們的反應接受了另外一個周期(CR/uCR者)或3個周期(PR者)治療。對誘導治療有效的患者接受利妥昔單抗維持治療2 年。結果ORR為88.3%，中位PFS為56.4 個月。接受4 個與6 個周期的患者PFS比較，差異無統計學意義(P=0.666 5)。60%患者有3～4 級中性粒細胞減少。誘導期中記錄到3 級和4 級中性粒細胞減少伴發熱發生率分別為6.7%和8.3%，維持期為4.5%和9.1%。RBMD聯合利妥昔單抗維持治療是一線免疫化療后復發難治FL患者的一種有效、耐受性好的補救方法。

12 嵌合抗原受體修飾T細胞免疫治療

嵌合抗原受體修飾T(CAR-T)細胞治療是嵌合抗原受體T細胞的一種免疫療法，是利用自身免疫細胞來清除癌細胞。一項R/R-FL的CAR-T研究[25]：21 例R/R-FL(8 例)和組織轉化FL(tFL)(13 例)患者在1/2期臨床試驗中接受環磷酰胺和氟達拉濱淋巴清除治療，然后每千克體質量輸注2×106個CD19定向CAR-T細胞。根據Lugano標準，R/R-FL和tFL患者的CR率分別為88%和46%。所有獲得CR的FL患者在平均24 個月的隨訪中仍處于緩解狀態。目前國內CAR-T細胞療法技術成熟、先進，但價格昂貴，然而仍不失為無法獲得緩解和復發耐藥患者提供了一種可靠的治療選擇方案。

總之，目前濾泡淋巴瘤的治療尚無統一標準，臨床應根據患者年齡、復發時間、一般狀況及既往已使用方案等綜合考慮，個體化治療。雖然各種新藥或免疫制劑不斷涌現，但部分方案或藥物的療效及不良反應仍需臨床進一步認證。隨著對疾病機制的不斷完善和認識，相信未來濾泡淋巴瘤的療效能得到進一步改善。