絲裂霉素C與5-氟尿嘧啶在青光眼術中安全性與有效性的Meta分析

汪子欣，彭芳，古云，劉關林

(1．大理大學藥學院，云南 大理 671000；2.大理大學第一附屬醫院，云南 大理 671000)

青光眼是一種常見的、不可逆的致盲性疾病[1]，主要表現為眼壓升高和視功能損害[2]。治療的關鍵在于通過減少房水產生或促進房水外流來降低眼壓[3-4]。目前小梁切除術、青光眼引流閥植入術已成為臨床上青光眼治療的主要手段[5-6]。但是術后感染，或是瘢痕以及纖維組織形成，可能使患者出現濾過功能受損，從而影響房水的流出，導致眼壓升高，這也是手術失敗的主要原因[7]。因此，對于這類患者，積極采取抗感染、抑制瘢痕和纖維組織增生是手術成功的關鍵[8]。絲裂霉素C(MMC)是一種周期非特異性抗腫瘤藥，通過破壞DNA雙螺旋結構，對與其接觸的細胞產生抑制作用[9-11]，同樣在青光眼濾過術中可以通過抑制成纖維細胞而減少纖維組織的形成。研究[12]顯示在青光眼濾過術后MMC能夠有效降低患者眼壓。早在20世紀80年代，世界各地就開始了對不同代謝藥物用于傷口愈合的研究[13]。有學者第一次將MMC用于小梁切除術的青光眼患者中，相比安慰劑，MMC降低了手術失敗風險[14]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)一方面通過體內的代謝產物與脫氧核苷酸合成酶結合形成共價化合物，從而干擾細胞DNA的合成，導致細胞損傷或凋亡；另一方面5-Fu的代謝產物5-氟核苷深入到RNA，使蛋白質合成受阻，對S期和G2細胞最敏感，達到殺傷增殖細胞的作用[15]。雖然文獻中關于兩藥在青光眼術中抗瘢痕及細胞組織增生的療效已經明確，但兩藥的安全性和有效性尚未得出一致性結論。為進一步驗證MMC和5-Fu在青光眼術中的療效，本研究搜集MMC與5-Fu在青光眼術中輔助用藥情況的文獻，并進行Meta分析。報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

對CNKI、Pubmed、維普、萬方、Embase、The Cochrane Library等網站的相關內容進行檢索，檢索起始時間為建庫時間，截止時間為2021年3月31日。

1.2 檢索策略

中文檢索詞為5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、青光眼、療效等；英文檢索詞為5-fluorouracil，mitomycin C，5-Fu，MMC，glaucoma，efficacy等。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準

研究對象為青光眼患者；5-Fu和MMC的病例對照研究；結局指標包括成功率、失敗率、濾過泡類型、并發癥等；納入文獻至少包含一個相同指標。

1.3.2 排除標準

動物實驗；無對照組實驗；綜述或分析性文獻；重復文獻；2000年以前的文獻；結局指標不符。

1.3.3 篩選方法

將檢索到的相關文獻導入NoteExpress軟件，逐一對“動物實驗、兔、鼠、綜述”和“animal，rabbit，mouse”進行搜索初篩；再將同一作者的重復文獻篩除；然后設定所需文獻發表時間范圍再一次篩除，此次分析排除了2000年以前的所有文獻。三步驟完成了文獻的初篩，接著根據剩下文獻的題目及摘要進行一次篩除。

1.4 文獻質量評價

由兩名具有經驗的人員使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行評分，NOS最高分為9分，7～9分為高質量研究，6分為中等質量研究，NOS≤5分為低質量研究。獨立點評并進行交換檢查，若兩位研究人員在評價過程中產生歧義，則與第3位研究人員討論決定。

1.5 統計學方法

采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，主要進行有無異質性和統計學意義的討論。結局指標就是對Meta分析中的森林圖和漏斗圖進行解析。森林圖主要內容如下。異質性檢驗：當P>0.1，I2<30%表示兩組間基本無異質性，此時一般采用固定模型；當P<0.1，I2>30%，表明組間存在異質性，且I2越大，異質性越高，此時一般采用隨機模型。統計學意義檢驗：二分類變量采用比值比(OR)合并統計量，連續變量采用加權均數差合并統計量，各效應量均以95%可信區間(CI)表示，當P<0.05，CI位于同側，表明該研究具有統計學意義，否則不具有統計學意義[16-18]。漏斗圖：當漏斗圖中的圓點集中在頂部且大致呈兩端對稱，表明研究的精密度高；若圓點分散且兩端不對稱，代表納入的研究存在偏倚[17-20]。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略共檢索到相關文獻1 602篇，排除動物實驗，無對照組實驗，綜述或分析性文獻，重復的、年代久遠、結局指標不符的文獻，最后納入文獻10篇[9-11，15，21-26]，文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 文獻質量評價結果

10篇納入研究的NOS評分≥6分，其中6篇文章得分為8分[9，11，22-24，26]，3篇得分7分[10，15，25]，1篇6分[21]。

2.3 納入文獻的基本特征

共納入文獻10篇，其中中文文獻7篇[9-11，15，21-23]，英文文獻3篇[24-26]。結局指標包括：術后眼壓(IOP)、完全成功率、部分成功率、失敗率、Ⅰ型濾過泡(功能性)、Ⅱ型濾過泡(功能性)、Ⅲ和Ⅳ型濾過泡(非功能性)及并發癥。文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

完全成功標準如下。根據Kim標準，以mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)為單位組定義：IOP為5～21 mm Hg(參考文獻[21]和[24]除外)，且術后不使用任何降壓藥；以kPa為單位組定義：IOP<2.80 kPa，且術后不使用任何降壓藥。部分成功標準如下。以mmHg為單位組定義：IOP為5～21 mm Hg，但術后需要使用降壓藥維持；以kPa為單位組定義：IOP>2.80 kPa，但術后需要使用降壓藥維持。失敗標準如下。以mmHg為單位組定義：IOP<5 mmHg或IOP>21 mmHg；以kPa為單位組定義：用藥后IOP>2.80 kPa或需再次手術。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 術后IOP

9篇文獻[9-11，15，22-26]報道了MMC與5-Fu對青光眼患者術后眼壓的影響，其中7篇[11，15，22-26]是以mmHg為單位，由于2篇[15，24]成為IOP的異質性來源，剔除之后，異質性降低。2篇[9-10]以kPa為單位，由于樣本量少，分析結果不具有統計學意義，故不納入分析。研究結果示：P=0.03，I2=61%，兩組間存在中度異質性；合并效應量(MD)為-2.27，95%CI(-4.07～-0.47)，MMC組IOP低于5-Fu組，差異有統計學意義(P=0.01)，說明MMC組在降低青光眼患者的眼壓方面優于5-Fu組(見圖2)。

圖2 MMC與5-Fu降低青光眼患者術后眼壓的森林圖

2.4.2 完全成功率

共6篇文獻[11，15，21-22，24，26]報道了兩種藥物對降低青光眼患者眼壓完全成功的例數，由于1篇[21]成為異質性來源，剔除之后，異質性降低。結果顯示：P=0.98，I2=0%，兩組間無異質性；95%CI(0.44～1.25)，P=0.26，差異無統計學意義(見圖3)，仍不能說明MMC與5-Fu在降低青光眼患者眼壓的完全成功率上存在差異。

圖3 MMC與5-Fu降低青光眼患者術后眼壓完全成功的森林圖

2.4.3 部分成功率

共8篇[9-11，15，22-24，26]文獻報道了MMC與5-Fu降低青光眼患者術后眼壓部分成功率，結果顯示：P=0.12，I2=38%，兩組間存在較低異質性；95%CI(0.30～0.75)，OR<1，菱形落在無效線左側(說明MMC組發生率小于5-Fu組)，P=0.001(P<0.05)，具有統計學意義(見圖4)。大部分圓點集中在三角形頂部，且基本呈兩端對稱，說明納入的研究精密度較好，發表偏倚性小(見圖5)[15]。說明MMC組降低青光眼患者眼壓的部分成功率低于5-Fu組。

圖4 MMC與5-Fu降低青光眼患者術后眼壓部分成功森林圖

2.4.4 失敗率

共5篇文獻[11，15，21，23-24]報道了兩種藥物降低青光眼患者術后眼壓失敗，1篇[15]成為IOP異質性來源，剔除之后，異質性降低。結果顯示：P=0.90，I2=0%，兩組間無異質性；95%CI(0.20～0.94)，P=0.04，差異有統計學意義，說明MMC組降低青光眼患者術后眼壓失敗率低于5-Fu組(見圖6)。

圖6 MMC與5-Fu降低青光眼患者術后眼壓失敗率森林圖

2.4.5 Ⅰ型濾過泡

共3篇文獻[22-23，25]報道了兩種藥物在術后形成的Ⅰ型濾過泡。所納入文獻中濾過泡類型均按照Krofeld分型法，其中Ⅰ和Ⅱ型為功能性濾過泡，Ⅲ和Ⅳ型為非功能性濾過泡。結果顯示：P=0.92，I2=0%，兩組間無異質性；OR=3.41，MMC組發生率高于5-Fu組，95%CI(1.58～7.35)，P=0.002，差異有統計學意義，說明MMC組在青光眼患者術后形成Ⅰ型濾過泡高于5-Fu組(見圖7)。

圖7 MMC與5-Fu術后Ⅰ型濾過泡類型森林圖

2.4.6 Ⅱ型濾過泡

共3篇文獻[22-23，25]報道了兩種藥物在術后形成Ⅱ型濾過泡。結果顯示：P=0.11，I2=55%，兩組間存在中度異質性；95%CI(0.14～1.67)，P=0.25，兩組差異無統計學意義，尚不能說明兩組在青光眼患者術后形成Ⅱ型濾過泡存在差異(見圖8)。

圖8 MMC與5-Fu術后Ⅱ型濾過泡類型森林圖

2.4.7 Ⅲ和Ⅳ型濾過泡

共5篇文獻[9-10，22-23，25]報道了兩種藥物在患者術后形成Ⅲ和Ⅳ型濾過泡。結果顯示：P=0.45，I2=0%，兩組間無異質性；95%CI(0.17～0.51)，P<0.000 1，差異有統計學意義，說明MMC組在青光眼患者術后形成Ⅲ，Ⅳ型濾過泡低于5-Fu組(見圖9)。

圖9 MMC與5-Fu術后Ⅲ和Ⅳ型濾過泡類型森林圖

2.4.8 并發癥

共8篇文獻[9-10，15，21-24，26]報道了兩種藥物術后并發癥發生情況。其中2篇文獻[21，24]為并發癥的異質性來源，剔除后，異質性降低。結果顯示：P=0.28，I2=20%，兩組間基本無異質性；95%CI(1.23～3.06)，P=0.004，差異具有統計學意義，說明MMC組在青光眼患者術后并發癥發生率高于5-Fu組(見圖10)。

圖10 MMC與5-Fu術后并發癥森林圖

3 討 論

本文共納入文獻10篇，研究的結局指標共8個，具有明顯差異的指標有6個，分別為術后IOP、部分成功率、失敗率、Ⅰ型濾過泡、Ⅲ和Ⅳ型濾過泡以及并發癥。術后IOP方面MMC組高于5-Fu組，說明MMC降低患者術后眼壓療效優于5-Fu組。5-Fu組部分成功率明顯高于MMC組，說明5-Fu組整體治療效果可能優于MMC組，但仍需要降眼壓藥輔助治療，推測原因可能為：MMC的細胞毒性較大，且所納入的大部分文獻中MMC都以外用為主，而5-Fu多以注射為主，5-Fu的使用濃度整體高于MMC組。5-Fu組總失敗率高于MMC組，可能由于患者在經5-Fu治療后未規律使用藥物輔助治療。MMC組Ⅰ型濾過泡(功能性)形成率高于5-Fu組，MMC組Ⅲ和Ⅳ型濾過泡(非功能性)形成率低于5-Fu組，可能是由于MMC組在濃度上的嚴格把控以及使用方式的慎重選擇，使MMC組整體預后效果上優于5-Fu組。陳曉莉等[23]研究表明MMC與5-Fu相比，術后形成功能性濾過泡率更高，可能是由于MMC是以藥物定量的海綿片進行治療，且不需要反復多次用藥，對正常細胞破壞較小，水泡滲漏率低；而5-Fu一般需要反復針刺給藥，這也成為濾過泡滲漏的高危因素。對于術后并發癥，MMC組高于5-Fu組，這可能是因為MMC細胞毒性更大，抗瘢痕作用更強，對成纖維細胞的抑制作用較強，抑制了膠原和血管再生，在眼膜較薄或萎縮的老年人群中更易造成結膜瓣愈合遲緩。5-Fu組并發癥明顯減少，可能是由于5-Fu毒性較低，抗代謝作用較弱。完全成功率和術后形成的Ⅱ型濾過泡，兩藥之間沒有明顯的異質性。因此，臨床醫師應根據患者的病情進行評估：對于濾過泡功能尚好，如果想提高青光眼手術的成功率及減少不良反應的發生，可以優先考慮5-Fu輔助手術治療，在術后囑咐患者規律使用降眼壓藥輔助治療；而對于自身濾過泡功能較差且眼壓較高的患者，可以優先考慮使用MMC。

文獻[27-28]報道了MMC和5-Fu能夠有效降低青光眼術中患者的眼壓。由于兩種藥物均為抗腫瘤藥，具有一定的細胞毒性，臨床應用中需嚴格控制劑量。Seol等[29]對用于青光眼患者的MMC使用濃度展開了研究，發現低濃度MMC(0.2 mg/mL與0.4 mg/mL)在療效上無顯著差異，但為了安全起見，臨床應遵循最低有效濃度原則。Green等[28]也對5-Fu的使用劑量做了嚴格把控。雖然MMC和5-Fu都能防止纖維細胞增殖，降低青光眼患者的眼壓，但過度抑制成纖維細胞和炎癥介質，如細胞因子和白細胞介素(傷口愈合過程所必需的物質)，可導致水泡滲漏，這也成為手術失敗的原因[30]。研究[31-33]發現聯合應用單抗類或激素類藥物，可以有效降低單一使用MMC或5-Fu帶來的并發癥，因此在臨床應用過程中應嚴格掌握適應證，酌情把握藥物劑量，根據患者實際病情特點選擇合適的藥物治療方案輔助手術治療。

由于納入的文獻數量有限，可能導致結果的精確度不高，后續會繼續關注該方面的研究，尋找更多、更權威的文獻來進行探討。