碳酸司維拉姆聯合西那卡塞治療腹膜透析患者高磷血癥的臨床療效

徐曉宏，鄭芳芳，米 俠，張 策，張 馳，王軍升，朱愛民，周飛紅，謝曉慧 (1.南京鼓樓醫院集團宿遷醫院腎內科，江蘇 宿遷 22800，2.徐州醫科大學附屬宿遷醫院腎內科，江蘇 宿遷 22800，.南京鼓樓醫院集團宿遷醫院藥學部，江蘇 宿遷 22800)

腹膜透析技術近年來取得了很大進展，但終末期腎病(ESRD)患者血磷的控制仍面臨重大挑戰。在中國，透析患者中，達標的血磷(3.5～5.5 mg/dl)控制率僅為40.1%[1]。高磷血癥在慢性腎臟病(CKD)患者中屬于比較常見的并發癥，尤其是ESRD患者，也是引起心血管不良反應和死亡的極高危險因素[2]，高磷血癥的危害不容忽視。有研究表明，血清中磷離子水平增加，死亡風險相應提高(磷每升高1.0 mg/dl，死亡風險相應增加6%)[3]，而高磷血癥在CKD-MBD的發病機制和臨床治療中起著重要作用[4-5]。有效降低血清磷是降低腹膜透析患者發病率和死亡率、減少心血管并發癥的重要措施。探討碳酸司維拉姆聯合西那卡塞治療高磷血癥的療效，為臨床提高腹膜透析患者高磷血癥達標率提供有效依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年4月～2021年4月在本院腎內科住院治療的40例維持性腹膜透析患者，采用隨機對照表法，分為對照組(碳酸司維拉姆治療組)和觀察組(碳酸司維拉姆聯合西那卡塞治療組)。對照組男10例，女10例；年齡17～86歲，平均(60.0±8.9)歲；慢性腎小球腎炎10例，糖尿病腎病8例，高血壓腎病2例。觀察組男9例，女11例；年齡19～85歲，平均(62±7.1)歲；慢性腎小球腎炎8例，糖尿病腎病9例，高血壓腎病3例。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。入組標準：診斷為慢性腎臟病，在本院腹膜透析6個月以上；血磷>1.45 mmol/L；患者同意。排除標準：腫瘤、嚴重營養不良、藥物難以糾正的低鈣血癥、對碳酸司維拉姆或西那卡塞過敏、原發性甲狀旁腺功能亢進。

1.2研究計劃

1.2.1研究方法：所有受試者均接受廣州市百特醫療器械有限公司1.5%葡萄糖腹膜透析液，若患者病情需要可給予2.5%葡萄糖腹膜透析液，兩組均采用低磷飲食，800～1 000 mg/d，觀察組接受來自法國賽諾菲的碳酸司維拉姆治療，初始劑量為800 mg/次，3次/d，日本麒麟生產的西那卡塞，初始劑量為25 mg/d，兩周后根據血鈣和iPTH的變化，調整劑量為0～75 mg/d。對照組給予碳酸司維拉姆，常規劑量800 mg/次，3次/d，兩組均飯后服藥，療程12周，期間不使用其他磷結合劑。

1.2.2觀察指標：兩組均于治療前及治療后12周采集血清，用全自動生化分析儀測定尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、B型腦利鈉肽(BNP)、鈣、磷、甲狀旁腺激素(iPTH)；應用超聲心動圖測定治療前后左心室厚度(LVDd)和左室射血分數(LVEF)。

2 結果

2.1兩組血清Ca、P、iPTH水平比較：兩組治療前鈣、磷、iPTH、BNP、LVDd、LVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，兩組血磷、iPTH、BNP均較治療前下降，下降幅度提示觀察組明顯超過對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組血鈣均高于治療前，觀察組高于對照組，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組LVDd較治療前有所減少，對照組治療前后無明顯變化，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組LVEF較治療前有所增加，對照組治療前后無明顯變化，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組血清Ca、P、iPTH水平比較

2.2兩組治療前后心臟結構和功能比較：兩組治療12周后的BNP均低于治療前，而碳酸司維拉姆聯合西那卡塞治療組治療后BNP的下降比碳酸司維拉姆治療組更為明顯，將兩組進行比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后心臟結構和功能比較

3 討論

iPTH通常被認為是CKD-MBD的核心環節[6]，但最近的研究表明，高磷血癥是慢性腎臟疾病骨和礦物質代謝異常的關鍵因素[7]。人體內磷的主要吸收場所在小腸，排泄器官是腎臟。CKD患者腎臟排泄磷的能力降低，由此產生的高磷血癥將繼續導致體內各種激素和體液因子失代償，可以使CKD-MBD病情發展，甲狀旁腺產生繼發性功能亢進，血管鈣化惡化，心血管不良事件，死亡風險增加和其他臨床不良反應[7]。目前，對高磷血癥的治療，其主要措施就是3D原則：飲食治療、透析治療和磷離子結合藥物治療[8]。

人體內的磷主要分布在全身的骨骼系統、所有牙齒以及細胞內液當中，血液中的磷只占人體總含量的不到1%，血液中的磷與其他部位的磷只能進行非常緩慢的交換，因此，可以通過常規血液透析去除血液中磷的數量是有限的[9]。常規每次血液透析除磷(900±300)mg，每周3次，持續4 h，大約每周能夠清除磷(2 200±400)mg；接受連續性腹膜透析的患者，每天大約可以除去(330±300)mg的磷，如此計算，每周能夠除掉(2 300±200)mg的磷[10]。在最初的60～90 min透析中，磷的清除率很高，血液中的磷迅速減少，磷能夠緩慢的從細胞內液轉移到細胞外液(體液/血液)中，透析過程中僅帶走細胞外的磷而無法有效清除細胞內的磷，透析治療之后，磷沿著濃度梯度再緩慢地從細胞內液轉移到體液和血液等細胞外液中，導致血液中的磷迅速恢復到透析前的水平，大部分患者仍處于高磷狀態，這是一個無法解決的問題[11]。

碳酸司維拉姆，充當三個角色：螯合劑、拮抗劑和解毒劑，不含金屬元素，不被人體吸收，能改善腹膜透析患者的高磷血癥，安全性好。聚合物中的氨基離子與腸道中的磷酸鹽結合可能會影響磷的吸收，但不會影響血液中的鈣濃度[12]。尿毒癥患者常伴有動脈鈣化。傳統的補鈣治療會出現明顯的高鈣血癥，進一步加重心血管鈣化的程度，碳酸司維拉姆不會引起高鈣血癥，可避免加重心血管疾病。對于血管及其他軟組織鈣化嚴重、高鈣血癥、高脂血癥的CKD患者，碳酸司維拉姆是降低血磷的首選，在降低血磷水平的同時可以防止心血管疾病的惡化[13]。碳酸司維拉姆聯合西那卡塞對CKD患者繼發性甲狀旁腺功能亢進有更顯著的糾正作用。其原因可能是西那卡塞直接作用于甲狀腺表面的鈣受體，促進鈣離子的釋放和流動，增加鈣離子，直接抑制甲狀腺激素的合成，改善甲狀旁腺功能和鈣磷平衡，但是，碳酸司維拉姆對血鈣水平沒有影響，只能通過與腸道中的磷酸鹽結合來減少血液中磷的吸收和血磷含量，因此，在這些實驗數據中，碳酸司維拉姆與西那卡塞結合可以更好調節降低鈣磷代謝平衡和體內iPTH的增加[14]。

BNP前體主要從心室肌細胞中分離出來，可進一步降解為生物活性BNP和非生物活性NT-Pro-BNP。研究表明，NT-Pro-BNP和BNP是預測無心血管疾病癥狀的CKD患者CVD和左室肥厚(LVH)的重要指標[15]。臨床上對心臟射血分數進行評價的一個非常重要指標就是LVEF，在心力衰竭的診斷和治療中應用較多。NT-Pro-BNP具有抗心力衰竭、利鈉、利尿和抗心肌纖維化作用，可能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統[16-17]。此外，NT pro-BNP的濃度不受外源性腦鈉肽的限制，新合成的BNP釋放水平可能反映腦鈉肽途徑的激活對腦和心臟的損傷，具有較高的特異性和敏感性[18]。

以往研究表明，MHD患者的高磷血癥與LVMI呈正相關，LVMI是LVH的危險因素[19]。早期血磷干預可能減少左室心肌梗死(LVMI)和LVH的發生，鈣磷代謝紊亂是ESRD血液透析患者心律失常、心力衰竭和心源性猝死等的極高危因素[20-22]，而鈣磷代謝紊亂對ESRD腹膜透析患者心臟結構影響的報道較少。ESRD患者LVH的發生發展的機理非某單一因素引起，除高血壓、貧血所致的容量負荷增加，還包括尿毒癥毒素、營養狀態差、甲狀旁腺功能異常和機體的慢性炎性反應等[23-25]。鈣磷代謝發生紊亂之后，可能導致患者左心室增生肥大，早期診斷和治療尿毒癥腹膜透析患者的鈣磷代謝及LVH，對預防心血管事件、改善心血管功能和生活質量具有重要的臨床意義。有效的降磷治療可在一定程度上改善腹膜透析患者的心臟結構和功能。

長期有效控制腹膜透析患者血磷濃度是防治CKD-MBD、改善心功能及預后的重要環節。本研究只是一個單中心小樣本的研究，未來樣本規模還需進一步擴大，這將在長期觀察中得到進一步證實。