江西省市售鹽酸溴己新片的質量分析

宋曉園，賴佐發，廖婷，吳曉勇

贛州市綜合檢驗檢測院，江西 贛州 341000

鹽酸溴己新片為祛痰藥。1961 年由德國勃林格公司的卡爾-托梅子公司開發，我國于1973 年開始生產，1977 年開始收入《中國藥典》［1-2］，現行標準包括原料及片劑，片劑的規格為8 mg［3-4］。目前，已獲國家批準生產鹽酸溴己片劑的企業有33家，批準文號33 個。鹽酸溴己新原料在《歐洲藥典》（10.0版）和《英國藥典》（2020 年版）等國外標準均有收載。本研究對2021 年在江西市場上市售的60 批次鹽酸溴己新片按照《中國藥典》2015 年版二部［3］及國家藥品監督管理局標準YBH07702019［5］進行全項目檢驗，將產品的溶出度與參比制劑進行比對，并對水分、有關物質等項目進行探索性研究。

1 儀器與試藥試劑

1.1 儀器

Waters E2695高效液相色譜儀［2998 PDA Detector、Empower 工作站，沃特世科技（上海）有限公司］；Agilent1260 高效液相色譜儀（DAD 檢測器，安捷倫科技公司）；XSE205DU 型電子天平［梅特勒-托利多（瑞士）］；S220 多參數測試儀［梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司］；RC8MD 溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）；708-850DS 溶出度儀（安捷倫科技公司）；V20 容量法卡爾費休水分儀［梅特勒-托利多（瑞士）］

1.2 試藥

抽驗劑型均為片劑，共60 批次樣品，規格均為8 mg；涉及3 家生產企業和3 個批準文號，分別占總生產企業數和總批準文號數的9.1%。抽自經營企業48 批次（占80.0%），醫療單位12 批次（占20.0%）。參比制劑為溴己新片Bisolvon?，批號200968，有效期至202306。樣品信息詳見表1。

表1 樣品信息

1.3 試劑

鹽酸溴己新對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號100427-201903，含量按C14H20Br2N2·HCl計，供HPLC 法測定，含量為99.8%；供UV 法測定，含量為99.9%）；鹽酸溴己新雜質Ⅰ（中國食品藥品檢定研究院，批號101378-202102）；雜質Ⅵ（XIZE，批 號：1005A，含 量：98.47%）；雜 質C［（雜質Ⅳ）RAX，批號：20-B00183-06，含量：99.0%］；雜質A（RAX，批號：20-B00181-03，含量：97.10%）；雜質B（RAX，批號：20-B00182-05，含量：98.70%）；雜質D（RAX，批號：20-B00184-08，含量：97.40%）；雜質F（HEDR，批號：0304A，含量：99.98%）；雜質H（RAX，批號：20-B00188-11，含量：99.50%）；雜質I（HEDR，批號：0304B，含量：98.07%）；雜質J（RAX，批號：20-B001810-03，含量：99.40%）；雜質K（RAX，批號：20-B001811-03，含量：95.50%）；雜質L（RAX，批號：20-B001812-07，含量：97.30%）；甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純，水為純化水（FST-Ⅳ-20 超純水機制備）。

2 方法與結果

2.1 溶出度研究

2.1.1 色譜條件 色譜柱為Xtimate? C18（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀1.0 g，加900 mL 水使溶解，用0.5 mol/L 氫氧化鈉溶液調節pH 值至7.0，用水稀釋至1 000 mL，搖勻）-乙腈（20∶80），流速為1.0 mL/min，PDA 檢測器，檢測波長為245 nm，柱溫為40 ℃，進樣體積為50 μL。

2.1.2 溶出條件 槳法；轉速為75 轉/min；四種溶出介質分別為pH 1.2 鹽酸溶液、pH 4.0 磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液和水［6］，溶出介質體積900 mL，37.0 ℃，取樣時間點為0、5、10、15、30、45、60 min，取樣體積10 mL（濾過，并即時在溶出杯中補充相同溫度、相同體積的溶出介質，棄去初濾液5 mL，取續濾液作為供試品溶液），試驗片數均為6 片。

2.1.3 吸附性 實驗證明鹽酸溴己新具有濾膜吸附性以及溶出度儀器管路的吸附性，造成溶出度結果偏低，本次研究中鹽酸溴己新片溶出度試驗時采用手動取樣，用有機膜濾過，棄去足夠初濾液以排除吸附性的影響。

2.1.4 溶出曲線比對 將60批國產鹽酸溴己新片分成6組（樣品信息見表1），與參比制劑溶出曲線進行比對研究。國產企業6 組樣品批間平均累積溶出量與參比制劑在同種溶出介質中平均累積溶出量的結果見表2；此次試驗的鹽酸溴己新片在pH1.2 鹽酸溶液及pH4.0磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖溶液中的溶出速率比較快，在水中次之，在pH6.8 磷酸鹽緩沖溶液中溶出效率低，最大溶出量僅達到40%左右。參比制劑與3 家國內企業6 組樣品在4 種溶出介質中的溶出曲線見圖1。

表2 國內企業6組樣品批間平均累積溶出量與參比制劑在同種溶出介質中平均累積溶出量

圖1 參比制劑與3家國內企業6組樣品在4種介質中的溶出曲線圖

2.1.5 結果 C1制劑（通過一致性評價的制劑）與參比制劑具有相似的溶出曲線，B1、B2、C2、C3制劑與參比制劑的溶出曲線具有差異性，A 制劑與參比制劑的溶出曲線具有較大的差異。

2.2 水分研究

2.2.1 方法 《中國藥典》2020 年版四部［4］通則0832水分測定法第一法（費休氏法）1.容量滴定法測定。

2.2.2 測定結果 依照表1 的分組，測得批間水分平均值，見表3。A 廠家制劑的水分批間差異較大。

表3 樣品水分值

2.3 有關物質研究

2.3.1 色譜條件 參考文獻［4,7-9］建立色譜方法，色譜柱：Inspire 5 μm C18，250 mm×4.6 mm，5 μm；PDA 檢測器；檢測波長：245 nm；柱溫：40 ℃；流動相A 為0.01 mol/L 乙酸銨溶液，B 為甲醇，C 為乙腈，進行梯度洗脫，見表4。

表4 梯度洗脫表

2.3.2 結果 典型圖譜見圖2。3 家國內企業6 組樣品雜質總量檢測結果全部符合現行標準的規定（雜質總量不得過0.3%）；參比制劑1 批樣品同法檢測，雜質總量小于0.3%。單個雜質檢出情況：國產制劑樣品共檢出6 種已知雜質（雜質B、雜質C、雜質L、雜質F、雜質Ⅵ、雜質Ⅰ）和未知雜質X，其他已知雜質（雜質H、雜質A、雜質I、雜質K、雜質J、雜質D）均未檢出；參比制劑樣品未知雜質X 未檢出，僅含有微量的雜質B、雜質D、雜質Ⅵ；雜質L 及雜質F 僅A 廠家檢出；單個雜質檢出量均小于0.1%。與《中國藥典》2015 年版二部和國家藥品監督管理局標準YBH07702019 的有關物質規定相符，最大單個雜質量與雜質總量差異無統計學意義。在溫度40 ℃、相對濕度75%條件下，6 組樣品拆去內包裝（裸露）進行加速實驗，30 d 后取樣測定其有關物質，結果6組樣品的單個雜質檢出量均小于0.1%，雜質總量均小于0.3%，與拆包裝前數據差異無統計學意義。

圖2 混合對照品圖譜

2.4 總檢驗結果

本次抽樣的江西省內市售鹽酸溴已新片中，有54 批執行標準為《中國藥典》2015 年版二部，6 批執行標準為國家藥品監督管理局標準YBH07702019。按上述標準檢驗，60 批次均符合規定，合格率為100%。

3 討論

各家企業所用鹽酸溴己新原料的來源不同，晶型有所差異，粒徑大小分布也不同，所用的輔料類別及數量也差別較大，溶出度探索性研究的結果顯示A 廠家與參比制劑的溶出曲線差別較大，提示企業應注意處方的合理性，積極開展仿制藥質量和療效一致性評價工作。《中國藥典》2015 年版二部鹽酸溴己新片無水分檢查項，通過水分測定的研究，顯示A廠家的批間水分差別較大，易使產品質量無法得到良好的控制，提示企業應制定相關質量控制標準。