藥品檢查過程中關于偏差管理的分析與研究

廖輝軍，王子千，任峰，萬欣，孫西軍，胡媛

江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330001

偏差是指偏離已批準的程序或規定的標準（departure from an approved instruction or established standard）［1］，其中，超出法定標準及企業制定標準的結果稱為超標（out of specification，OOS）結果［2］，超出了系統趨勢但仍在質量標準限度內的結果稱為超趨勢（out of trand，OOT）結果［3］。偏差的概念廣泛，覆蓋了藥品生產生命周期的方方面面。在藥品生產過程中，應當盡可能避免偏差的發生，但在實際藥品生產過程中，偏差發生有其偶然性。質量風險管理貫穿于藥品全生命周期，藥品生產和檢驗過程中的偏差處理是質量風險管理的重要部分。通過梳理偏差管理的主要流程，對藥品檢查過程中發現的偏差管理方面的缺陷問題進行分析研究，有助于藥品生產企業不斷完善偏差管理，從而進一步保證藥品質量。

1 偏差管理的主要流程

藥品生產企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正行為，并有相應的記錄［2］。偏差分析的主要流程包括偏差的識別、報告和記錄、分類、調查、處理、制定及執行糾正預防措施（corrective and preventive action，CAPA）。

1.1 偏差的識別

任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均屬于偏差［2］。偏差識別的基礎主要有兩方面，一是企業建立清晰明確的生產工藝規程、質量標準、操作規程等文件；二是崗位操作員應經過相關崗位的培訓，熟悉崗位要求和文件規定，具備偏差識別能力。

1.2 偏差的報告和記錄

偏差的報告和記錄是偏差處理的基礎。任何偏差均應該報告和記錄，發現偏差人員應及時向部門主管或指定負責人報告，報告時應客觀準確地描述事實，并進行完整的、清晰的記錄。

1.3 偏差的分類

根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度，一般將偏差分為次要偏差、主要偏差、重大偏差。其具體定義，每家藥品生產企業有細微差別，但總體而言，次要偏差是指對產品質量無影響的偏差，也被稱為“事件”［4］，主要偏差是指對產品質量存在或可能存在影響的偏差，重大偏差是指對產品質量已經產生或可能產生重大后果的偏差。

1.4 偏差的調查

偏差的調查通常包括兩部分內容，分別是根本原因調查和風險評估。對于偏差發生后可以采取措施立即糾正，且無需開展深入就可判定為對產品質量無影響的，則無需進行進一步的根本原因調查和風險評估，但需將相關情況詳細記錄。對于主要偏差、重大偏差或無法直接判定偏差類別的，則需進一步根本原因調查和風險評估。根本原因調查和風險評估可參考ICH Q9 中的風險管理工具，如因果圖（也稱為石川圖或魚骨圖）、流程圖、失效模式和影響分析（FMEA）等［5］。

1.5 偏差的處理

偏差的處理包括偏差發生時采取的緊急處理和經調查后進行的糾正行為。緊急處理是指偏差發生后即時的現場處理，目的為防止偏差繼續擴大以及降低偏差帶來的負面影響。緊急處理措施包括停止生產，將偏差涉及的物料或產品隔離存放并做好標識，待調查結束后再進行處理等。在偏差調查后糾正活動未確定之前，相關產品不得放行。

1.6 CAPA 的制定和執行

依據偏差的調查結果制定CAPA 來防止類似的偏差再次發生。如果偏差被分類為一個次要偏差，當需要解決事件的措施被確定時，偏差就可以關閉。糾正預防措施包括但不限于以下措施：培訓、必要的變更或驗證等。需對糾正預防措施的完成情況和實施效果進行跟蹤確認。

2 偏差管理檢查缺陷分析

《藥品生產質量管理規范（2010 年版）》（GMP）涉及偏差描述的條款共有16 條，主要分布在質量保證和質量控制章節。在近幾年WHO 對中國藥品生產企業檢查提出的各類缺陷中，“質量控制與質量保證”部分提出的問題最多，在該類缺陷中“偏差處理與CAPA”出現頻次最高，主要問題包括：偏差及 CAPA 管理程序不合理或不完善、未按規定啟動偏差調查、偏差分級不合理、偏差調查不充分、CAPA 無效、未跟蹤措施執行情況、臺賬控制不合理及偏差數量不合邏輯等［6］。原國家食品藥品監督管理總局發布的2017 年度藥品檢查報告顯示其組織開展的藥品GMP 跟蹤檢查中“質量控制與質量保證”部分發現的缺陷最多，其中“偏差調查及預防措施”問題出現的頻次排在前列，主要問題包括：偏差調查不徹底，糾正預防措施不到位，未按規定開展偏差調查等［7］。2020 年由江西省藥品監督管理局組織江西省藥品檢查員中心具體實施開展的67家次藥品生產企業日常監督檢查提出的缺陷中，“質量控制與質量保證”部分發現的缺陷也是最多，其中的“偏差處理與CAPA”問題出現的頻次在同類缺陷的首位，主要問題與前面類似，包括未及時進行偏差調查，偏差調查不完善等［8］。實際上，部分藥品生產企業全年記錄的偏差數量極少，甚至沒有，這也反映了部分企業人員質量意識薄弱，質量管理體系不完善等問題。

根據國家藥品監督管理局發布的檢查信息，以及結合相關檢查工作經歷，總結發現企業在偏差的識別、報告和記錄、分類、調查、CAPA 的制定和執行等環節均可能出現問題，缺陷問題表現的形式為單個環節出現問題，或多個環節的問題同時存在。對易出現的缺陷問題大致分為3 種情形。

2.1 未對偏差進行記錄、調查（包括企業偏差數量不合理）

（1）某片（批號：201023）的內包收率為96.73%，低于相應工藝規程中要求的內包收率（97.0%～103.0%）標準下限值，但企業未按偏差處理操作規程要求進行偏差處理。（2）詢問企業工作人員表示生產和檢驗過程無偏差，檢查時發現多次發生停電或儀器故障導致高效液相色譜儀檢測甘草苷時多次進樣，企業未進行偏差記錄和糾正預防措施。（3）某化藥口服溶液年度質量回顧分析報告（2019 年6 月1 日至2020 年5 月31 日）顯示部分批次批內穩定性考察某活性成分含量測定結果波動較大（約10%），未見企業開展原因調查。（4）液相色譜檢驗員遇到邊緣或者可疑數據，自行評估后重新實驗，未進行相應的偏差處理和糾正預防措施［9］。（5）某膠囊（批號：170401、180201）中間產品含量實際檢測數據未達到內控標準，未進行OOS 調查即放行充填［10］。（6）國家藥品抽檢不合格批次的胱氨酸片、吡羅昔康片、吲哚美辛腸溶片，生產過程中出現偏差未進行調查即放行［11］。（7）查看企業2021 年度實驗室檢驗異常事件臺賬，發現企業對部分的異常事件，如色譜柱柱效下降、積分異常、峰型異常、異常故障等，僅做登記處理，無調查分析、CAPA 和評估處理。

分析：對于這類缺陷問題，是相對容易避免發生的，企業均有相應的偏差管理操作規程，問題出在具體文件制定及執行層面。此類缺陷問題產生原因主要包括員工不熟悉文件內容，已發生的偏差未能夠識別出來，比如（1）（3）（5）；其次是偏差管理的意識淡薄，對識別出偏離的情形，想當然地評估分析其發生的原因和風險大小，未按照偏差管理的思維、程序去處理，如（2）（4）（6）；再者是企業制定的相關文件規定的偏差類別對應的具體情形不合理，將本應為主要偏差甚至重大偏差歸到次要偏差的情形，當做“事件”處理，僅做簡單的描述、登記，未進行詳細的調查，如（7）。

2.2 偏差調查不充分

（1）企業于2020年11月5日復測了2020年11月4 日檢驗的枸杞子（批號：20201030007、20201020008）甜菜堿含量數據，復檢審批表顯示復檢理由為：保留時間漂移，峰面積RSD 超標。企業未開展深入調查，即進行復測。（2）動態生產中出現重大異常情況時，企業調查不充分，找不到根本原因［12］。（3）部分原料藥退貨未進行充分的偏差調查［13］。（4）出口歐盟市場的氨基葡萄糖硫酸鹽片工藝驗證報告中含量結果有超出趨勢（OOT）的現象，但理由并不充分，如未將氨基葡萄糖硫酸鹽片的批量變更作為超趨勢的一個潛在原因進行評估［14］。（5）某殘留溶劑出現檢驗結果偏差（OOS），在OOS 調查不充分的情況下，采取復測后合格的數據來覆蓋該OOS 結果［15］。

分析：（1）（5）是發生OOS 后樣品復測的問題，對于樣品復測有兩個關注點，一是開展樣品復測的前提條件，即已進行充分的調查且確定或不能排除存在實驗室原因，實驗室調查內容包括樣品取樣、配制過程、儀器校正、檢測結果計算、分析方法、試劑等；二是復測數據的采用依據，經調查發現確實存在實驗室原因，方可將復測數據作為最終結果，經調查后不能排除存在實驗室原因，可以通過開展復測來確定是否存在實驗室原因，基于調查結果決定復測數據的采用。企業應在相關操作規程中明確規定樣品復測的流程及復測數據的判定依據。（2）～（4）是偏差調查不充分的問題，偏差調查考慮的因素不全面，這往往是因為企業對產品的工藝及質量概況缺乏全面的掌握，因此企業建立藥品品種檔案是必要的。

2.3 未制定糾正預防措施、糾正預防措施有效性差

（1）對重大偏差的調查不符合要求，未制定糾正預防措施［16］。（2）車間無菌區塵埃粒子、沉降菌、人員進出的接觸碟的檢測結果，多次發生超警戒線、糾偏限或超標準情況，雖然部分進行了偏差記錄，但未進行全面的調查分析和風險評估，缺乏有效地糾正預防措施［17］。（3）鹽酸小檗堿出現其他總雜質含量及成品水分含量波動較大時，未進行原因分析，無針對性地糾正與預防措施［18］。（4）企業糾正措施和預防措施系統尚不能改進產品和工藝，如：2016 年10 月10 日因“輔酶Q10 膠囊有關物質異常未及時發現”開啟CAPA 的行動計劃，僅要求加強對QC 培訓和檢查其他物料有關物質圖譜；2016 年10 月25 日因“輔酶Q10 膠囊有關物質異常趨勢”開啟CAPA 的行動計劃，僅要求更改處方（進行處方研究）和下一批生產時更換包裝增加復合膜袋［19］。

分析：制定有效地糾正預防措施的前提是對偏差已進行充分調查并確定根本原因，因此這類缺陷問題往往與“偏差調查不充分”類問題相關聯。糾正預防措施是糾正措施和預防措施的簡稱，糾正措施是為消除不合格的原因并防止再發生所采取的措施，預防措施是為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施［20］。這類缺陷問題的解決思路通常是對偏差進行全面充分的調查，確定原因，制定對應的糾正與預防措施。以（4）為例，其原因調查可以考慮以下幾點：有關物質異常是實驗室因素還是生產過程因素或是產品本身原因，如果確定為產品本身原因，考慮是否為原輔料帶入以及原輔料相容性問題，比如是不是原輔料供應商發生變更、物料貯存不當等原因導致的。如（4）例的企業制定糾正預防措施為更改處方（進行處方研究）和下一批生產時更換包裝增加復合膜袋，這兩個措施均涉及變更，應進行相關研究驗證工作。

3 思考與建議

偏差的發生不可避免，但是良好的人員培訓和嚴格執行GMP 是減少和控制偏差的有力措施。建議：一是落實企業主體責任，加強企業質量管理意識，完善質量管理體系，重視偏差管理，及時識別并處理偏差；二是制定正確的文件，文件制定者需熟悉藥品生產相關的法律法規、規章、規范性文件及專業學科所涉及的知識；三是加強員工培訓，既包括業務能力的培訓，也包括員工求真務實的工作作風的培養；四是加強內部監督和審計，制定有效的監督審核制度，企業內部及時開展自查自糾，對發現的偏差問題舉一反三，做好查漏補缺，完善質量管理體系；五是科學理解偏差的發生，不要掩飾問題，“沒有問題才是最大的問題”。