具有治療和免疫時滯的乙肝病毒模型的穩定性①

沈佳星， 劉賢寧

西南大學 數學與統計學院， 重慶 400715

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， 簡稱HBV)引起的一種傳染病． 乙肝可分為急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎， 慢性乙肝可導致肝硬化和肝癌甚至死亡[1]． 病毒通過接觸感染者的血液或其他體液傳播． HBV入侵人體時， 通過與受體結合的方式進入肝細胞， 然后HBV的DNA被運輸到肝細胞的細胞核中進行復制并排出病毒粒子[2-3]．

數學模型在研究和控制HBV傳播中發揮著不可或缺的作用． 自文獻[4]提出一個分析抗病毒治療對減少病原體載量影響的動力學模型后， 許多學者從不同角度建立并分析了HBV動力學模型． 文獻[5-8]研究治療對于減少病毒傳播和抑制病毒傳播的作用． 文獻[9-12]分別研究免疫反應(包括細胞溶解免疫和非細胞溶解免疫)對控制病毒傳播的影響． 文獻[13]考慮了治療和已感染細胞的恢復項． 然而， 文獻[13]沒有考慮感染細胞刺激產生CTL免疫細胞所需時間對動力學分析的影響， 因此， 本文同時考慮了藥物治療和免疫時滯， 建立如下模型：

(1)

其中：x(t)，y(t)，v(t)和z(t)分別表示未感染細胞濃度、 感染細胞的濃度、 游離病毒濃度和CTL細胞的濃度；Λ表示未感染細胞的產生率；σ表示未感染細胞和感染細胞的死亡率；β表示感染率；u1表示藥物治療阻斷新感染發生的效率；p表示感染肝細胞通過非細胞溶解機制轉移到未感染細胞的恢復率；q表示感染細胞通過免疫介導被殺死的清除率；m表示游離病毒的產生速率；u2表示藥物治療抑制病毒產生的效率；μ表示游離病毒的死亡率；k表示CTL細胞的死亡率；s表示被感染細胞刺激產生CTL細胞的激活率；τ表示細胞免疫時滯．

1 正性和有界性

x(θ)=φ1(θ)，y(θ)=φ2(θ)，v(θ)=φ3(θ)，z(θ)=φ4(θ)，θ∈[-τ， 0]

(2)

其中：φ=(φ1(θ)，φ2(θ)，φ3(θ)，φ4(θ))∈X，φi(θ)≥0，φi(0)>0，i=1，2，3，4． 根據泛函微分方程的基本理論， 可知系統(1)滿足初值條件(2)有唯一解．

定理1設(x(t)，y(t)，v(t)，z(t))是系統(1)的滿足初始條件(2)的唯一解， 則對任意t>0， 解是正的且有界的．

證首先， 證明y(t)是正的． 假設結論不成立， 即存在t>0， 使得y(t)=0． 令t1=inf{t：t>0，y(t)=0}， 因為y(0)>0， 故y′(t1)≤0． 根據系統(1)的第三個方程， 有y′(t1)=(1-u1)βx(t1)v(t1)． 下面證明y′(t1)>0． 由系統(1)的第一個和第三個方程有：

可知x(t1)>0，v(t1)>0， 故y′(t1)>0， 矛盾． 故y(t)為正． 易得x(t)，v(t)均為正． 下證z(t)為正． 假設結論不成立， 即存在t>0， 使得z(t)=0． 令t2=inf{t：t>0，z(t)=0}， 則z′(t2)≤0，z(t2)=0． 由τ>0，t2-τ0， 又因y(t2-τ)>0， 可得z′(t2)=sy(t2-τ)z(t2-τ)>0， 矛盾． 故z(t)為正．

下證系統(1)解的有界性． 令

沿著系統(1)對t求導

其中ε是任意小的正常數． 故系統(1)的解是有界的．

2 平衡點和基本再生數

利用下一代矩陣法[14]， 可得系統(1)的基本再生數和免疫再生數：

下面我們考慮平衡點的存在性， 令系統(1)右邊4個方程為 0， 可得：

當R1>1時， 存在地方病平衡點E2=(x2，y2，v2，z2)， 其中

證先證明(a)成立：

類似地， (b)和(c)也成立．

3 平衡點的穩定性

3.1 無病平衡點的穩定性

定理2當R0<1時， 無病平衡點E0局部漸近穩定； 當R0>1時，E0不穩定．

證系統(1)線性化后在E0處的特征方程為

(3)

顯然方程(3)有兩個負特征根λ=-σ，λ=-k． 其它特征根λ滿足方程

(4)

顯然μ+p+σ>0， 當R0<1時，

故方程(4)的兩個特征根實部均為負． 因此， 當R0<1時， 無病平衡點E0局部漸近穩定． 當R0>1時， 方程(4)的兩個特征根實部一正一負， 故E0不穩定．

定理3當R0≤1時， 無病平衡點E0全局漸近穩定．

證定義Lyapunov泛函如下：

沿著系統(1)軌線的全導數為：

當R0≤1時，V′1≤0．V′1=0當且僅當(x，y，v，z)=E0． 因此， {E0}是{(x，y，v，z)|V′1(t)=0}的最大不變集． 根據LaSalle不變集原理， 可知E0全局漸近穩定．

3.2 無免疫平衡點的穩定性

定理4當R1<11時，E1不穩定．

證系統(1)線性化后在E1處的特征方程為

(λ+k-sy1e-λτ)(λ3+K1λ2+K2λ+K3)=0

(5)

其中

對于方程

λ3+K1λ2+K2λ+K3=0

(6)

當R0>1時，y1>0， 故K1，K2，K3均大于0．

由Hurwitz判據法可知方程(6)的特征根均有負實部． 下面考慮方程λ+k-sy1e-λτ=0．

1) 當τ=0時，λ=sy1-k． 定義函數

f(x)對于x求導， 有

2) 當τ>0時， 假設方程λ+k-sy1e-λτ=0有純虛根λ=±iω(ω>0)． 代入并分離實部和虛部有

等式兩邊分別平方再求和有

(7)

由1)可知， 當R1<10時， 若R1<1

證定義Lyapunov泛函如下：

沿著系統 (1) 軌線的全導數為：

其中

3.3 地方病平衡點的穩定性

系統(1)線性化后在E2處的特征方程為

H(λ；τ)=λ4+A1λ3+A2λ2+A3λ+A4+(B1λ3+B2λ2+B3λ+B4)e-λτ=0

(8)

其中

當τ=0時， (8)式變為

H(λ； 0)=λ4+a1λ3+a2λ2+a3λ+a4=0

(9)

其中

當R1>1時，ai>0，i=1，2，3，4．

現在我們考慮當τ>0時， 純虛根的存在性． 假設方程(8)有純虛根iω(ω>0)， 代入到方程(8)中有

ω4-A1ω3i-A2ω2+A3ωi+A4=(B1ω3i+B2ω2-B3ωi-B4)(cosωτ-i sinωτ)

分離實部和虛部有

兩邊分別平方再求和， 可得

ω8+H1ω6+H2ω4+H3ω2+H4=0

其中

定義函數

F(x)≡x4+H1x3+H2x2+H3x+H4

因此， 如果方程(8)有純虛根iω(ω>0)， 那么方程

F(x)=0

(10)

有正實根ω2．

假設方程(10)有m(1≤m≤4)個正實根， 分別表示為xn(1≤n≤m)， 我們有

解出

為了討論系統(1)的Hopf分支存在性問題， 有如下定理：

證方程(8)兩邊對τ求導， 可得

因此有

由Hopf分支理論， 我們有如下定理：

定理81) 當(10)式無正實根時， 對任意的τ≥0， 地方病平衡點E2局部漸近穩定；

3) 當(10)式有正實根時， 系統(1)在τ=τ0處產生Hopf分支．

證1) 結論顯然成立．

2) 根據τ0的定義可知， 當τ∈[0，τ0)時， (10)式沒有正實根， 即特征根沒有穿過虛軸． 所以對所有的τ∈[0，τ0)， (8) 式的特征根都具有負實部， 此時E2局部漸近穩定．

4 數值模擬

為了驗證本文的理論結果， 取文獻[13，15-16]中的數據：Λ=10；β=4.430 1；p=0.12；σ=1.056 1；q=0.000 7；m=5.352 5；μ=0.381 8；s=9.212 9；k=5.375 2． 令u1=u2=0.9． 可計算出R1=3.748 9， 地方病平衡點E2存在且局部漸近穩定，E2=(7.099 3， 0.583 4， 0.817 9， 461.86)，τ0=9.704 3．

首先， 考慮解的長期行為． 當τ=8<τ0時， 地方病平衡點局部漸近穩定(圖1)； 當τ=10>τ0時， 地方病平衡點不穩定并出現了周期解(圖2)； 圖3展示τ=8和τ=10時的相圖． 數值結果與理論結果相一致． 其次， 為了探究藥物治療策略對于控制病毒傳播的影響， 分別取u1=u2=0.7和u1=u2=0.3． 圖4中(a)表明治療效率越高， 未感染細胞濃度的平衡態會明顯增加； (b)表明對于不同的治療效率， 雖然感染細胞濃度最終平衡態相同， 但是藥物治療效率越高， 感染細胞濃度的峰值會有效下降； (c)表明治療效率越高， 自由病毒粒子濃度明顯降低； (d)表示治療效率對降低 CTL 免疫細胞濃度的影響．

圖1 τ=8<τ0時解的時間序列圖

圖2 τ=10>τ0時解的時間序列圖

圖3 取不同時滯時x(t)， y(t)， z(t)的相圖

圖4 藥物控制措施對于x(t)， y(t)， v(t)， z(t)的影響

5 總結